Книга: Супергены. На что способна твоя ДНК?

Эпигенетика и рак

Эпигенетика и рак

Давайте подробнее разъясним то, что известно о раке и генах. Возможно, нет заболевания, которое бы полагалось на генетически обусловленные риски больше, чем рак. Чтобы объяснить причину, нам придется вернуться к одному моменту. Как мы уже упоминали, еще в период учебы в Гарвардской медицинской школе Руди принял активное участие в первом исследовании, целью которого было обнаружить гены, которыми обусловлено заболевание неясной этиологии (болезнь Хантингтона). Когда в начале 1980-х гг. начали проводить первые исследования с применением генетического анализа, существовала надежда, что все загадки наследственных заболеваний удастся разрешить расшифровкой генома больных людей и сравнением его с геномом людей здоровых. В этом огромном комплексе из 6 миллиардов сочетаний букв А, Г, Ц и Т, которые мы наследуем от родителей, только около 200 миллионов образуют гены. Эти немногочисленные гены напоминают слова в истории жизни, которую излагает геном. Оставшиеся 5,8 миллиарда букв служат в качестве связующих компонентов и знаков препинания между этими словами и создают возможность для многочисленных вариантов одной и той же истории. По большей части после того, как удалось обнаружить гены, которыми обусловлена болезнь Хантингтона, в период с 1990 по 2010 гг., генетики искали ведущие к заболеванию мутации только в последовательности ДНК генов, как опечатку истории. Но теперь эпигенетика говорит нам, что основная часть истории кроется в межгенной ДНК, той части генома, которую мы зовем «мусорной ДНК». Эти участки определяют, как читать историю и какие главы в ней важнее всего.

В передовой статье журнала «Nature» с первыми появившимися данными проекта «Дорожная карта эпигенома человека» говорилось: «При заболеваниях, которые развиваются у человека, геном и эпигеном действуют вместе. Работа с заболеванием при использовании данных только о геноме похожа на попытку действовать, когда одна рука скована за спиной. Обретение данных эпигенома освобождает вторую руку. Они не дадут ответов на все вопросы, но могут помочь исследователям принять решение, какой вопрос задать». Оказывается, наиболее известные генетически обусловленные заболевания невероятно сложны, и риск развития той или иной болезни определяет множество совокупных факторов, от мутаций генома, которые мы унаследовали от родителей, до эпигенетических изменений, обусловленных жизненным опытом.

В «борьбе против рака», которая длится уже не один десяток лет, определенно появился некий прогресс. Но, по данным Американского онкологического общества на 2015 г., у более 1,6 миллиона американцев в год диагностируют рак, а около 700 000 человек умирает от всех видов рака. Именно исследования рака привели к невероятному прогрессу в понимании генетических мутаций, которыми обусловлено заболевание. И сейчас существует мнение, что развитие рака происходит из-за многочисленных мутаций генов, в результате которых клетки становятся раковыми и образуют опухоли разных видов. Однако нам известно, что риск развития рака также зависит от того, как эпигенетические изменения касаются определенных участков генома, которые более склонны к образованию мутаций. (Фактически убеждение о важности роли эпигенетики в развитии заболевания сформировалось по результатам исследования раковых заболеваний.) Эти мутации могут быть результатом воздействия тех или иных токсинов, содержащихся в окружающей среде, например диоксина, смертоносной разновидности химических соединений, которые входят в состав пестицидов или выделяются при сжигании промышленных отходов и для которых не существует безопасных доз. По оценкам Агентства по охране окружающей среды США, вред от диоксина превосходит вред от ДДТ в 1960-е гг. Содержащийся в окружающей среде токсин может быть способен вызывать новые эпигенетические изменения. Это может изменить способ складывания геномной ДНК на этом участке, что может предопределить, где появятся новые мутации.

Таким образом, формирование опухолей включает в себя многочисленные этапы, в том числе генетические и эпигенетические изменения в геноме. В отличие от генных мутаций, эпигенетические изменения можно рассматривать как непостоянные и обратимые. Некоторые формы рака вызваны генами, которые активируются в результате процесса под названием «гипометилирование» («гипо» – греческая приставка со значением «недо»). В этом случае метки метилирования на генах, останавливающие их активность, каким-то образом пропадают. Без супрессора, который может обратить процесс, активируются вредоносные гены. В других случаях процесс обращается вспять. Прекращение активности определенных генов в результате метилирования может привести к формированию опухолей или добавлению ацетильных групп к гистонам, которые окружают ДНК.

На сегодняшний день разрабатываются новые лекарственные препараты, которые могли бы нейтрализовать эпигенетические изменения, ведущие к формированию опухолей. Например, препараты, известные как ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, действуют как средство деметилирования и способны удалять метильные метки с генов. Эти препараты уже успешно применяются для лечения некоторых форм лейкемии. Другие препараты, известные как ингибиторы гистонацетилазы, также применяются при лечении лейкемии и лимфомы. Разумеется, применение этих препаратов не обходится без проблем, поскольку их воздействие на геном крайне специфично. И, несмотря на их относительно успешное применение при лечении рака крови, они пока не слишком эффективны в качестве лекарства против плотных опухолей. Но мы все же надеемся на лучшее, в том числе на усовершенствование этих новых препаратов. Кроме того, мы считаем необходимым провести исследование о влиянии образа жизни и его изменения, например, в пользу здорового питания, управления стрессом, контроля веса и т. д., с целью выяснить, принесут ли эти изменения аналогичные результаты.

СЛУЧАЕН ЛИ РАК?

Случайность – больше чем теоретический вопрос, поскольку она привносит в жизнь человека множество страданий. Двадцать лет назад считалось, что рак случаен и почти все рискуют одинаково. Генетики дополнили общественное восприятие рака как болезни, которая беспощадно убьет любую выбранную жертву. Началось противопоставление аргументов. Те, кто был уверен, что рак вызывают токсины, указывали на табак и асбест в качестве основных примеров. Другие отстаивали позицию вирусов и приводили в пример рак шейки матки, который возникает из-за вируса папилломы человека (ВПЧ). Оказалось, что у каждого в руках была часть правильного ответа, как сказал один эксперт по раковым заболеваниям, оба лагеря были похожи на двух незрячих людей, которые держались за два разных конца ответа.

Нынешний взгляд возвращает нас к уже знакомому образу – облаку причин. Безусловно, токсины в окружающей среде, вирусы и случайные мутации играют важную роль, но, как и в случае с ответом на вопрос, почему голландцы внезапно стали самыми высокими людьми в мире, это облако не слишком хорошо помогает связать причину и следствие. Единственное, о чем можно заявить с уверенностью: все пути в конечном итоге ведут к геному. Рак любого вида развивается из особого гена внутри самой клетки (онкогена). Таких генов существует много, и в последние годы их систематизировали и внесли в Онкологический атлас в рамках работы по составлению полной карты этого заболевания. Но одной активности онкогена недостаточно. Нужно еще прекратить активность гена-онкосупрессора, который обладает противоположным действием.

Если речь заходит о переключении возникновения и прекращения активности генов, эпигенетика вписывается в систему так же, как и вопросы о случайности, поскольку события, за которыми следует переключение, могут быть совершенно не случайными. Табакокурение – не случайное событие. Если вы курите, то у вас появляется высокая вероятность развития рака легких. Но эпигенетическое объяснение рака легких связано с большим количеством проблем и их решений. Начнем с того, что напрасная надежда на то, что рак может быть обусловлен только одним геном, которая не оправдалась еще тридцать лет назад, снова повторяется в эпигенетике – оказывается, притом что одна генная мутация может вести к определенному виду рака, за эту болезнь отвечают от 50 до 100 генов. Мутация онкогенов может продолжиться с распространением рака, что делает его быстрой и трудноуловимой целью. О генно-ориентированных лекарственных препаратах много говорят, так как они помогают излечить определенные виды рака, например, одну из форм лейкемии у детей, которая обусловлена одним геном.

За двадцать лет поисков подобных лекарств, которые были бы эффективны против различных видов рака, успех, которого удалось достичь, крайне невелик. Хуже того, эффект препаратов, с помощью которых удается полностью избавиться от всех проявлений рака, трагически недолгий. Через несколько месяцев рак возвращается снова. При поверхностном взгляде может показаться, что секретное оружие рака в том, как быстро и беспорядочно он может мутировать, что поддерживает догмы эволюционистов о ведущей роли случайности.

Но есть знаки, которые указывают в ином направлении. Из всех болезней ни одна, кроме рака, не имеет столь очевидной связи с эпигенетическими отклонениями. Эпигеном определенного типа раковых клеток несет в себе отпечаток той же самой клетки, с которой начался рак. Это помогает обнаружить ткань, в которой рак появился, независимо от того, в какой части тела она находится. Эта информация может быть чрезвычайно полезна в будущем при диагностике и лечении рака, поскольку при распространении опухоли становится сложно отследить, где появился самый первый очаг. Раковые клетки могут постоянно мутировать, и это только усугубляет проблему. Хотелось бы надеяться на то, что, сравнив эпигеном здоровых и раковых клеток, мы сможем лучше понять, как можно повлиять на риск развития заболевания помимо генома, который мы наследуем от родителей.

На основе тщательного анализа меток (метилирования и ацетилирования) можно довольно точно спрогнозировать, какой именно вид рака может развиться. Это может стать серьезным аргументом против случайности мутаций. В зависимости от того, как вы живете (окружающая среда вместе с жизненным опытом химически определяют активность ваших генов, о чем мы уже достаточно писали), могут появиться новые мутации, идентичные для каждой клетки опухоли определенного типа. Итак, эпигенетические изменения могут привести к появлению новых предсказуемых мутаций. Предсказуемость – важный шаг в сторону от абсолютной случайности.

Однако этот уровень предсказуемости не решает всей загадки. По аналогии подумаем о погоде. Летним августовским днем наиболее возможны грозы, и их можно предсказать достаточно точно – если днем жарко, то гроза наверняка будет во второй половине дня или вечером, а не прохладным утром. Но точное движение воздушных потоков, облачность и влажность воздуха предсказать куда сложнее, и если вы захотите узнать причину той или иной грозы до последней молекулы, это невозможно. При раковых заболеваниях многие мутации часто происходят одновременно, и не все они приводят к печальному результату. Появляется множество крайне непредсказуемых возможностей. (То, что нельзя предсказать, не означает случайность. Следующая мысль, которую вы подумаете, не случайна, но она непредсказуема. Исследователям рака только предстоит выяснить, уместна ли эта аналогия в его случае.)

Это сложно принять после великолепных открытий о генетической природе рака. Онкологи начали говорить о том, что рак – коварный враг, чей защитный арсенал усовершенствуется каждый раз, как только удается найти новое действенное средство против него. (Яркий пример справедливости этого утверждения – предыдущая глава, в которой мы писали, что рак, к сожалению, может использовать всю информацию, которая содержится в клетке.) Теперь у нас снова появилась надежда, поскольку составители Онкологического атласа выясняют, какие мутации опасны, но, что не менее важно, наилучший ключ к избавлению от этой болезни состоит в том, что рак развивается по некоему количеству установленных путей, которых на самом деле очень мало – примерно около десятка для каждой разновидности рака. Другими словами, существует схема, которая окончательно подрывает ортодоксальный взгляд на случайность мутаций.

Одно из многообещающих открытий состоит в том, что некоторым видам опухолей требуются годы, а то и десятки лет на развитие после того, как запустился механизм их формирования и началось аномальное деление клетки. Идея заключается в том, что определенная последовательность – генетический путь, по которому идет аномальная клетка, – подразумевает несколько этапов, которые следуют один за другим по порядку. Вот вам аналогия: вы, возможно, видели небольшие игрушки, в которых маленькие стальные шарики катаются по доске с проделанными в ней отверстиями, и цель игры – наклонять доску так, чтобы закатить все шарики в отверстия. Отверстия маленькие, так что добиться этой цели непросто. А теперь представьте, что раковой мутации нужно сделать то же самое. Она должна проделать свой путь через небольшое отверстие (определенное генетическое изменение из миллиардов возможных), чтобы перейти на следующий этап. Как только ей это удастся, перед ней возникает новое отверстие в виде следующей мутации и выбор из многих миллиардов и т. д.

Если рак развивается медленно, как некоторые типы рака предстательной железы или толстой кишки, ему может потребоваться 30–40 лет на то, чтобы раковая клетка прошла всю последовательность. Существует надежда на то, что его можно будет отследить на максимально ранних стадиях, обнаружив предсказуемый отпечаток эпигенетических меток, и тогда рак удастся победить задолго до того, как проявятся его первые симптомы. Этот проблеск света в конце туннеля появился еще с того времени, когда открыли, что точную разновидность генной мутации для многих типов опухолей теперь можно предсказать по эпигеномной сигнатуре типа клетки, из которой с высокой вероятностью развился рак.

Затем мы должны по крайней мере задать себе вопрос, возможно ли, что при возникновении эпигенетических мутаций у взрослых в результате воздействия токсинов, стресса, травм, неправильного питания и т. д. в определенных клетках возникнут новые предсказуемые мутации? Если мутации возникают в сперматозоидах и яйцеклетках, перейдут ли они к следующему поколению? Нам это пока не известно. Но даже сама эта возможность заставила бы Дарвина отрицательно покачать головой, а сегодня заставляет серьезно пересмотреть его теорию.

Если эпигенетические изменения действительно ведут к определенным мутациям, помимо тех, которые становятся причиной формирования опухолей, может ли образ жизни человека и среда, в которой он живет, хотя бы теоретически, повысить предсказуемость? Могут существовать эпигенетические сигнатуры и других хронических заболеваний, которые возникают задолго до проявления первых симптомов. Было бы куда интереснее, если бы их можно было предотвратить у еще не рожденных поколений, которые наследуют эти признаки в утробе матери. На момент написания этой книги эти вероятности – всего лишь домыслы. Однако интересно подумать, что обнаружится в результате будущих исследований в этой области.