Книга: А что, если они нам не враги? Как болезни спасают людей от вымирания

Глава 7 Метильное безумие: в поисках идеального фенотипа

Глава 7

Метильное безумие: в поисках идеального фенотипа

Треть американских детей страдает избыточным весом или ожирением – а это двадцать пять миллионов детей [129]! За последние тридцать лет относительное количество детей с ожирением в возрасте от двух до пяти лет удвоилось, а в возрасте от шести до тринадцати лет утроилось. У девочки, рожденной в 2000 году, с сорокапроцентной вероятностью (это почти то же самое, что бросать монетку) разовьется диабет второго типа, и это напрямую связано с резким ростом количества упитанных детей.

Еще печальнее становится оттого, что многие из этих детей демонстрируют симптомы связанных с ожирением заболеваний уже в детском возрасте. Так, одно проведенное недавно исследование показало, что приблизительно у шестидесяти процентов больных ожирением детей в возрасте от пяти до десяти лет уже присутствует по крайней мере один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний – повышенный уровень холестерина, высокое кровяное давление, повышенный уровень триглицеридов или высокий уровень сахара в крови. У двадцати пяти процентов этих детей факторов риска больше, чем один. В статье, опубликованной в 2005 году в «Медицинском журнале Новой Англии», утверждалось, что наблюдаемая эпидемия детского ожирения является ключевой составляющей надвигающейся бури, которая впервые в современной истории может привести к снижению средней продолжительности жизни американцев – она может упасть на целых пять лет.

Без сомнения, литры сладкой газировки, корзины с жирной картошкой фри и слишком много часов, проведенных за просмотром телевизора и игрой в компьютерные игры вместо занятий спортом после школы, являются прямой дорогой к ожирению. Однако современные исследования свидетельствуют о том, что дело может быть не только в этом.

Появляется все больше и больше свидетельств в пользу того, что особенности питания родителей, особенно матери на ранних этапах беременности, могут отражаться на обмене веществ детей. Другими словами, если вы пытаетесь забеременеть, вам определенно стоит дважды подумать, прежде чем вгрызаться в этот биг-мак – во-первых, с целью заботы о своей талии, а во-вторых – во благо своему будущему ребенку.

Чтобы у вас не сложилось неправильного мнения, давайте подчеркнем, что к идеям, приписанным Ламарку, это не имеет прямого отношения – никто не берется утверждать, будто у толстых родителей рождаются толстые дети, потому что ребенок наследует проблемы с весом, приобретенные его родителями. Речь идет о том, что новые исследования быстро меняют наше понимание того, как и когда происходит или не происходит экспрессия генов – то есть как и когда выполняется или не выполняется заложенная в том или ином гене инструкция.

Ряд революционных исследований, проведенных за последние пять лет, показал, что существуют определенные структуры, способные присоединяться к некоторым генам, тем самым подавляя их экспрессию. Эти структуры выполняют роль генетического выключателя – по сути, они выключают гены, к которым присоединились. Самое же интересное в этих исследованиях то, что факторы внешней среды – такие как наше питание и табакокурение – могут этими выключателями управлять [130].

Эти исследования в корне меняют наше представление о генетике – они даже привели к появлению науки под названием «эпигенетика». Эпигенетика занимается изучением того, как дети могут наследовать, казалось бы, новые признаки от своих родителей, которые не сопровождаются соответствующими изменениями в последовательности ДНК. Другими словами, инструкции остаются теми же самыми, но выполняются они по какой-то причине уже по-другому.

Гены предстали перед нами в совершенно новом свете.

Термин «эпигенетика» был впервые введен в сороковых годах прошлого века, однако современная наука эпигенетика гораздо моложе – можно сказать, что она только-только вылезла из подгузников. Первый по-настоящему серьезный прорыв произошел лишь в 2003 году – и преподнесла нам его тощая коричневая мышка.

Удивительно в этой мышке то, что ее оба родителя были толстыми желтыми мышами. Если точнее, то много поколений ее предков были толстыми желтыми мышами. Эти мыши были специально выведенными носителями гена под названием agouti, который придавал их шерсти характерный светлый окрас и способствовал ожирению. Когда толстые желтые мыши спаривались между собой, у них раз за разом рождалось потомство толстых желтых мышей. Во всяком случае, до тех пор, пока они не попали в Университет Дьюка.

Команда ученых из Университета Дьюка разделила мышей на две группы – контрольную и экспериментальную. С контрольной группой ничего особенного не делали – их кормили привычным рационом и позволяли спариваться в свое удовольствие, в результате чего рождались все те же самые толстые желтые мыши. Ничего удивительного не происходило.

Мыши в экспериментальной группе также спаривались, только будущим мамам из этой группы был обеспечен более качественный предродовой уход – помимо обычного рациона им также давали витамины в виде пищевых добавок. На самом деле им давали смесь различных веществ, аналогичную тем добавкам, что принимают современные беременные женщины, – витамин В₁₂, фолиевая кислота, бетаин и холин.

Полученный результат взбудоражил научное сообщество. У толстых желтых мышей появилось потомство худых коричневых мышат. Казалось, это перечеркнуло все, что знали ученые о наследственности. Исследование генома коричневых мышек только еще больше запутало ученых. Оказалось, что их гены полностью идентичны генам родителей. Ген agouti находился ровно там, где ему положено было быть, готовый запустить процесс выполнения инструкций, в соответствии с которыми мыши должны были стать желтыми и толстыми. Так что же произошло?

По сути, один или несколько компонентов тех пищевых добавок, которые давали беременным мышам, добирался до эмбрионов и выключал ген agouti. Когда рождались мышата, их геном по-прежнему содержал ген agouti, но его экспрессия была подавлена – молекулы присоединялись к гену и подавляли выполнение заложенных в нем инструкций.

Процесс подавления экспрессии генов называется метилированием ДНК. Метилирование имеет место быть, когда группа атомов под названием «метильная группа» присоединяется к гену, меняя его экспрессию, не меняя при этом ДНК как таковую.

В состав витаминных пищевых добавок входят так называемые доноры метильных групп – молекулы, образующие метильные группы, которые затем выключают те или иные гены.

Худоба и коричневый окрас были не единственными преимуществами, которые получили мыши благодаря метилированию. Мышиный ген agouti связан с повышенным риском диабета и рака. У мышей с выключенным геном agouti рак и диабет развивались гораздо реже, чем у их родителей.

Разумеется, мы уже давно понимали, что правильное питание будущей матери играет важную роль в здоровье ребенка. Более того, мы понимали, что эта связь не ограничивается очевидным: потребностью в питательных веществах, здоровым весом при рождении и т. д. Мы знали, что правильное питание во время беременности способствует снижению вероятности развития у ребенка определенных заболеваний в течение жизни. Вместе с тем, вплоть до проведения вышеупомянутого исследования механизм, отвечающий за эту взаимосвязь, оставался неведомым. Как сказал Рэнди Джиртл, один из руководителей этого исследования: «Уже давно ни для кого не секрет, что питание матери глубочайшим образом отражается на склонности ее потомства к болезням, но сама причинно-следственная связь по-прежнему оставалась для нас загадкой. Впервые в истории нам удалось продемонстрировать, как именно пищевые добавки, даваемые матери, способны навсегда изменить экспрессию генов ее потомства, оставляя сами гены при этом без изменения» [131].

Проведенное в Университете Дьюка исследование оказало колоссальный эффект на научное сообщество, и с момента его публикации наука эпигенетика зашагала семимильными шагами. Несложно понять причину подобного интереса.

Во-первых, эпигенетика заставила отказаться от убеждения в том, что генетический код написан несмываемыми чернилами. Ученым внезапно пришлось принять во внимание тот факт, что гены неявляются носителями незыблемых инструкций. Один и тот же набор генов может привести к различному результату в зависимости от того, какие из этих генов оказались подвержены процессу метилирования, а какие – нет. Оказалось, что необходимо учитывать совершенно новые для ученых реакции, происходящие на уровень выше генетического кода и меняющие конечный результат, оставляя сам код неизменным (так, собственно, и произошло название «эпигенетика» – от греческой приставки ???, означающей нахождение над чем-то, добавление к чему-то). Данное открытие не должно было стать совсем уж абсолютнымсюрпризом – вот уже пятьдесят лет некоторые ученые указывали на примеры того, как одни и те же гены не всегда приводят к одному и тому же результату: у однояйцевых близнецов (с полностью идентичной ДНК), к примеру, в течение жизни развиваются разные болезни, да и отпечатки пальцев у них не идентичные – похожие, но не более того.

Во-вторых, проведенное в Университете Дьюка исследование заставило вспомнить о давно позабытом Ламарке. Было продемонстрировано, что факторы окружающей среды, воздействующие на мать, влияют на процесс наследования генетических признаков ее потомством. Эти факторы не приводили к изменению ДНК, наследуемой мышиным потомством, однако за счет изменения экспрессии этой ДНК они меняли характер наследования признаков.

После этих первых экспериментов с мышами другие ученые из Университета Дьюка продемонстрировали возможность стимулировать развитие умственных способностей мышей за счет банального добавления щепотки холина в рацион питания беременной мыши. Холин активизировал метильную группу, которая выключала ген, обычно ограничивающий процесс деления клеток в центре памяти головного мозга. За счет избавления от этого ограничения у этих мышей начали в ускоренном темпе развиваться клетки, отвечающие за работу памяти, которые, как и следовало ожидать, наделили их «сверхмышиной» памятью. Нейроны этих мышей работали гораздо быстрее, и, достигнув зрелого возраста, мыши побили все известные рекорды по преодолению лабиринтов.

Ученые, занимающиеся изучением различных животных – от млекопитающих и рептилий до насекомых, – давно заметили способность некоторых организмов производить потомство, которое словно специально было заточено под те условия, в которых пребывала во время беременности мать. Они заметили эту способность, но вот объяснить ее никак не могли. Когда же стала очевидной возможность эпигенетического влияния на наследственность, все начало вставать на свои места.

Полевка – это маленький мохнатый грызун, внешне похожий на упитанную мышку. В зависимости от того, в какое время года должны произойти роды у полевки, ее потомство рождается либо с густой, либо с более редкой шерсткой [132]. Ген, отвечающий за густую шерсть, никуда не девается – он просто включается и выключается, в зависимости от того, какое количество света мать наблюдает вокруг в период зачатия. Геном плода, по сути, получает прогноз на момент его рождения и в зависимости от него определяет, нужна ли потомству теплая шкура или нет.

Водяные блохи дафнии (которые на самом деле вовсе не блохи, а ракообразные) производят на свет потомство с более массивными головными щитами и шипами, когда тому предстоит оказаться в среде, заполненной хищниками [133].

Внешний вид пустынной саранчи может сильно меняться в зависимости от доступности пищевых ресурсов и размера местной популяции саранчи. Когда еды мало, как это обычно бывает в пустыне – их родной среде обитания, – саранча появляется на свет в расцветке, предназначенной для маскировки, и ведет уединенный образ жизни. Когда в редкие периоды продолжительных дождей начинается процесс обильного роста растений, ситуация в корне меняется [134]. Поначалу саранча продолжает жить обособленно от себе подобных, вдоволь лакомясь появившейся в изобилии пищей. Когда же количество растений вновь начинает сокращаться, саранча собирается вместе. Внезапно потомство оказывается окрашено в яркие цвета и ищет себе компанию. Вместо того чтобы избегать друг друга и прятаться по углам от хищников, саранча собирается в огромные стаи, которые питаются сообща и отпугивают хищников своей численностью.

Один вид ящерицы рождается либо с длинным хвостом и крупным туловищем, либо с маленьким туловищем и коротким хвостом, причем зависит это от одного-единственного фактора – почуяла ли мать во время беременности запах питающейся ящерицами змеи [135]. Когда потомству предстоит оказаться в кишащей змеями среде, оно рождается с длинными хвостами и крупным телом, благодаря чему уменьшается вероятность того, что ящерицы станут добычей змей.

Во всех этих примерах – с полевкой, водяной блохой, саранчой и ящерицей – характеристики потомства оказывались под контролем эпидемического механизма, протекающего в процессе формирования плода. Такое явление, когда ДНК остается неизменным, а меняется его экспрессия, то есть влияние пережитого матерью опыта на степень выраженности генов ее потомства, называется прогнозирующей реакцией адаптации, или материнским эффектом [136].

Представьте себе, что это значит для человека. Посылая правильные эпигенетические сигналы, мы можем добиться того, чтобы наши дети были более здоровыми, умными, лучше адаптировались. По мере дальнейшего изучения этого вопроса, возможно, мы окажемся в состоянии научиться подавлять экспрессии неблагоприятных генов уже после рождения ребенка – либо заново включать отключенные по какой-то причине полезные гены.

Эпигенетика способна помочь нам контролировать собственное здоровье на совершенно новом уровне. ДНК – это судьба до тех пор, пока мы не достанем волшебные метильные палочки и не начнем эту судьбу переписывать.

В данный момент главное внимание в эпигенетике человека уделяется процессу развития плода. Теперь стало очевидно, что первые несколько дней после зачатия – когда мать, возможно, еще и не догадывается о своей беременности – играют еще более решающую роль, чем это представлялось нам ранее. Именно в этот период происходит включение и выключение многих важнейших генов. И чем раньше передать эти эпигенетические сигналы, тем серьезнее будут потенциальные изменения для плода.

Любопытно, что в каком-то смысле утроба матери может выполнять роль крошечной эволюционной лаборатории, в которой тестируются новые признаки, чтобы понять, будут ли они способствовать выживанию и процветанию плода. Если ничего не выходит, происходит выкидыш. Ученые давно обратили внимание, что выкидыши нередко связаны с генетическими аномалиями у плода.

Вот как эпигенетика может быть частично ответственна за эпидемию ожирения у детей. Пища, которой питаются многие американцы, содержит много калорий и жира, однако зачастую отличается низким содержанием питательных веществ, особенно тех, что так важны для развивающегося плода.

Если будущая мама первую неделю своей беременности питается характерным «мусорным» рационом, то эмбрион может получить сигнал о том, что ему предстоит родиться в суровых условиях с недостатком жизненно важной для него пищи. За счет комбинации эпигенетических эффектов различные гены включаются и выключаются, в результате чего ребенок рождается маленьким, чтобы ему для выживания было достаточно небольшого количества пищи.

Но это только часть всей истории. Еще почти двадцать лет назад британский профессор медицины Дэвид Баркер (которому в 2005 году присудили международную премию Данон за исследования в области питания) первым предположил существование связи между недостаточным питанием плода и ожирением в будущем. Его теория, известная как гипотеза Баркера [137] – или гипотеза бережливого фенотипа, – с тех пор постоянно набирает сторонников в научных кругах.

Любопытно, что фенотипом называют фактическую экспрессию генотипа. Другими словами, если у матери сросшиеся мочки ушей, а у отца – нет, то у их ребенка будут несросшиеся мочки, потому что этот генетический признак является доминантным – несросшиеся мочки будут частью фенотипа этого ребенка. Эпигенетические эффекты воздействуют на фенотип, никак не меняя при этом генотип. Если предположить, что метильные группы выключат ген, отвечающий за не сросшиеся мочки, то это приведет к изменению фенотипа – у ребенка будут сросшиеся мочки, – однако генотип останется тем же самым. У ребенка по-прежнему будет ген несросшихся мочек, который перейдет его потомству, будь то во включенном или выключенном состоянии, – просто у него он будет деактивирован.

Согласно теории бережливого фенотипа, у плода, который получал недостаточное питание в утробе матери на первых неделях беременности, развивается «бережливый» обмен веществ, который способствует куда более эффективному накоплению энергии. Когда ребенок с бережливым фенотипом появлялся на свет десять тысяч лет назад в период относительного голода, его бережливый обмен веществ помогал ему выжить. Когда же ребенок с таким обменом веществ рождается в двадцать первом веке, окруженный изобилием пищи (которая, несмотря на свою калорийность, зачастую оказывается бедной на питательные вещества), то он быстро начинает толстеть.

Эпигенетика придает теории бережливого фенотипа дополнительную убедительность, потому что она помогает нам понять, как особенности питания матери могут повлиять на скорость обмена веществ ее ребенка. Если вы планируете обзавестись ребенком, то, наверное, уже начали задумываться о том, как будете питаться во время беременности. Известной ученым на данный момент информации пока недостаточно, чтобы точно сказать, когда именно происходит срабатывание эпигенетических триггеров у эмбриона человека. Вместе с тем исследования на животных говорят о том, что этот процесс начинается очень и очень рано.

Так, одно проведенное недавно исследование показало, что при кормлении беременных крыс рационом с низким содержанием белка в течение всего лишь первых четырех дней беременности – еще до попадания эмбриона в матку – их дети оказывались подвержены повышенному кровяному давлению [138]. Эксперименты с овцами продемонстрировали похожее проявление материнского эффекта. У беременных овец, которым давали недостаточно корма в первые дни беременности – опять-таки, еще до попадания эмбриона в матку, – рождалось потомство, у которого быстро происходило образование атеросклеротических бляшек, так как из-за медленного обмена веществ откладывались дополнительные жировые запасы.

Откуда нам известно, что все это действительно было следствием реакции адаптации, а не просто врожденными дефектами, вызванными недоеданием матери? Потому что проблемы со здоровьем – атеросклеротические бляшки и избыточный вес – возникали только тогда, когда ягнятам давали обычный рацион питания. Ягнята, чьи матери недоедали в период беременности, не демонстрировали подобных симптомов, если после рождения их продолжали так же скудно кормить.

Большинство исследуемых в настоящий момент эпигенетических эффектов затрагивает именно матерей, а не отцов. Частично это объясняется тем, что ни плод, ни эмбрион никак не взаимодействуют с внешней средой, окружающей отца, в связи с чем многие ученые решили, будто эпигенетические трансформации возможны только после зачатия и происходят в ответ на информацию, получаемую плодом об условиях среды, в которой живет его мать. Вместе с тем появились новые и достаточно интригующие свидетельства того, что отцы тоже способны передавать информацию своему потомству.

Проведенное британскими учеными исследование показало, что у мужчин, начавших курить до наступления полового созревания, сыновья к девятилетнему возрасту весили больше нормы [139].

Подобная взаимосвязь обнаружена только у мальчиков, в связи с чем ученые сделали предположение, что эти эпигенетические маркеры передаются вместе с Y-хромосомой.

Любопытно: интуиция подсказывает, что дети курящих отцов должны быть ниже ростом, а не толще. Возможно, что этот эффект аналогичен тому, что описывается в гипотезе бережливого фенотипа, когда недоедание матери на ранних этапах беременности приводит к рождению маленьких детей с бережливым обменом веществ, способствующим набору избыточной массы тела. В данном примере может иметь место эпигенетическое изменение в сперматозоидах отца, триггером которого стали токсины во вдыхаемом табачном дыме. Эти токсины могут нести информацию об изменении условий окружающей среды, в результате чего сперматозоиды готовятся к созданию ребенка с бережливым обменом веществ. А когда этот экономный обмен веществ сочетается с типичным для Запада рационом питания, вероятность избыточного веса у ребенка резко возрастает.

Руководитель этого исследования, британский генетик Маркус Пембрей полагает, что это доказывает существование отцовского эффекта в дополнение к уже известному материнскому эффекту. Он называет это «принципиальным доказательством. Сперматозоиды улавливают информацию об условиях окружающей среды родителей, что оказывает влияние на развитие и здоровье последующих поколений».

Пожалуй, эта информация заставляет по-новому взглянуть на религиозное представление о том, что дети расплачиваются за грехи своих родителей.

Возможно, отец и мать не единственные, кто оказывает эпигенетическое влияние на жизнь ребенка. Бабушки и дедушки могут также дотягиваться до него с верхних ветвей генеалогического древа, оставляя в его геноме свой след. Именно так полагают многие из самых выдающихся исследователей эпигенетики – начиная от авторов исследования толстых желтых мышей в Университете Дьюка и заканчивая учеными из Лондона, обнаружившими закономерность между курящими отцами и толстыми сыновьями. Все они убеждены, что эпигенетические изменения могут передаваться по зародышевой линии на несколько поколений вперед.

В случае с материнской наследственностью у вашего окончательного генотипа на самом деле есть самая что ни на есть прямая возможность заполучить метильную метку от бабушки. Женщина с рождения является обладателем полного набора яйцеклеток, которые будут расходоваться в течение ее жизни. Эти яйцеклетки находятся в яичниках новорожденной девочки. Как бы странно это ни звучало, но яйцеклетка, из которой образовались вы, несущая половину ваших хромосом, была образована в яичниках вашей мамы еще тогда, когда она находилась в утробе вашей бабушки.

Современные исследования уже подтвердили, что когда бабушка передает эпигенетические сигналы матери, тем самым она также передает эти сигналы и ее яйцеклеткам, одна из которых в итоге обеспечит вас половиной вашей ДНК.

Подобно тому, как эпигенетика раскрыла загадку полевок с тонкой шерстью и социально-активной саранчи, теперь эта наука помогает объяснить ряд удивительных закономерностей, собранных учеными за последнее столетие. Команда исследователей из Лос-Анджелеса обнаружила, что у детей, чья бабушка курила во время беременности, вероятность развития астмы больше, чем у тех, чья мама курила во время беременности [140]. До того как ученые начали взламывать эпигенетический код, эти закономерности было попросту невозможно никак объяснить. Теперь же ученые понимают, что курящая бабушка запускала эпигенетический механизм, который воздействовал в том числе и на запас яйцеклеток ее будущей дочери.

Любопытно. Кстати, если вы недоумеваете, почему курение бабушки больше влияло на яйцеклетки плода, чем на сам плод, то вы не одиноки – ученые пока что не смогли этого выяснить.

Суровая зима и жестокое продовольственное эмбарго, наложенное нацистами, привели к сильному голоду в Нидерландах в 1944 и 1945 годах. Во время Голодной зимы [141], как ее прозвали позже, погибло тридцать тысяч человек.

Изучение данных о детях, родившихся после этого ужасного голода, стало одним из найденных Баркером доказательств его гипотезы бережливого фенотипа. У женщин, находившихся в период Голодной зимы не позже шестого месяца беременности, родились маленькие дети, которые были подвержены ожирению, ишемической болезни сердца и различным видам рака.

Несмотря на то, что полученные данные по-прежнему вызывают множество вопросов, исследователи были еще больше удивлены, когда двадцать лет спустя обнаружили, что внуки этих женщин также были рождены с низкой массой тела. Возможно ли, что метильные маркеры, ставшие следствием недоедания в период голода, были переданы через поколение? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, однако последствия метилирования, судя по всему, самые что ни на есть реальные.

Многие ведущие ученые-эпигенетики полагают, что эпигенетические изменения представляют собой нежные попытки эволюции скорректировать существующий геном, хотя однозначного мнения по этому поводу пока еще нет. Ученые из Университета Дьюка, опубликовавшие исследование с мышами, написали следующее: «Полученные нами данные свидетельствуют о том, что питание на ранних стадиях развития эмбриона может оказывать влияние на появление эпигенетических меток… [которые] воздействуют на все ткани, в том числе клетки зародышевой линии. Таким образом, неполное стирание вызванными питанием эпигенетических изменений… является возможным механизмом адаптивной эволюции млекопитающих» [142].

Другими словами, когда метильные маркеры не стираются, они могут передаваться из поколения в поколение, в конечном счете приводя к эволюции.

Получается, что приобретенные родителями признаки могут в конечном счете быть унаследованы потомками.

Ламарк, наверное, в гробу перевернулся: теория, к созданию которой он не имел никакого отношения, вот-вот станет последним писком моды в научных кругах. Маркус Пембрей, ученый, занимавшийся исследованием влияния курения родителей на потомство, называет себя неоламаркистом. А Дуглас Руден, исследователь из Алабамского университета, сказал журналисту из «The Scientist»: «Ученые-эпигенетики всегда были ламаркистами. Не вижу тут ровным счетом никакого противоречия».

Большинство эпигенетических эффектов, о которых до сих пор шла речь, были связаны с изменениями, происходящими до рождения. Вместе с тем эпигенетические изменения могут происходить и в течение жизни, по мере выключения одних генов за счет присоединения к ним метильных групп и включения других за счет удаления этих групп.

В 2004 году Майкл Мини из Университета Макгилла в Канаде опубликовал доклад, который произвел в научных кругах почти такую же сенсацию, как отчет ученых из Университета Дьюка об их эксперименте с желтыми и коричневыми мышами. Исследование, проводимое Мини, показало, что взаимодействие между матерью и ее потомством уже после родов способно провоцировать размещение метильных маркеров, приводящих к значительным эпигенетическим изменениям.

Мини изучал поведение крыс, которым в первые часы после рождения доставалось разное количество материнского внимания. Малыши, которых вылизывала мама, выросли в уверенных в себе крысят, ведущих себя относительно спокойно и легко справляющихся со стрессовыми ситуациями. Что же касается крысят, обделенных вниманием своих матерей, то они выросли невероятно нервными.

Возможно, вам показалось, что это исследование спорное, потому что неясно, природа играет первостепенную роль или воспитание. Те, кто выступает на стороне природы, сказали бы, что крысы с плохими социальными навыками передавали потомству свои гены, отвечающие за эмоциональные проблемы, в то время как от уравновешенных матерей крысятам доставались гены выдержанности. В этом есть свой смысл, но только в некоторой степени – Мини со своими коллегами проводил свой эксперимент так, чтобы проверить в том числе и эту теорию. Исследователи отдавали детенышей отчужденных матерей любящим, и наоборот. Крысята, которых вдоволь вылизывали после рождения, вырастали спокойными, независимо от поведения их биологических матерей.

Те, кто в этом споре считает, что первоочередная роль отдана воспитанию, наверное, уже почуяли запах победы, не так ли? Если крысята, с которыми хорошо обращались, вырастали нормальными, независимо от своего генетического портрета, то это должно означать, что развитие их личности определялось тем, как о них заботились родители.

Однако не стоит торопиться с выводами.

Анализ крысиных генов показал поразительную разницу в следах метилирования у двух групп крыс. У крысят, удостоенных заботы и внимания матерей (будь то биологических или приемных), наблюдалось снижение количества метильных маркеров в генах, отвечающих за развитие мозга. Материнские любовь и ласка каким-то образом активизировали процесс удаления метильных маркеров, которые иначе бы препятствовали развитию некоторых участков головного мозга их детей – они словно слизывали их своим языком. Часть мозга, заглушающая стрессовую реакцию, была у этих детей более развитой. Таким образом, в этой ситуации нельзя говорить отдельно про природу и воспитание: в данном случае природа и воспитание работали сообща.

Опубликованные Мини результаты исследования стали очередной эпигенетической сенсацией. Оказалось, что такая банальная вещь, как материнская забота, могла повлиять на экспрессию генетического кода животного. Это открытие было настолько поразительным, что некоторые так и не смогли в него поверить. Критик из одного известного научного журнала дошел до написания статьи о том, что, несмотря на аккуратно предоставленные учеными данные, это попросту невозможно. Так, по его мнению, просто не может происходить.

Однако именно так все и происходит.

Ученым достоверно не известно, оказывает ли материнская забота подобный эффект на развитие мозга у человеческих детей. В каком-то смысле это не имеет такого уж большого значения – мы и без этого знаем, что привязанность между родителями и ребенком в раннем детстве играет огромную роль в его эмоциональном развитии. Также нам известно, что эмоциональное состояние любящих, отзывчивых родителей передается их детям путем своеобразного психического метилирования – равно как и все, что способствует родительскому волнению. Все, начиная от семейных ссор и заканчивая проблемами со здоровьем или финансами, может повысить уровень стресса новоиспеченных родителей и помешать установлению нормальной, здоровой привязанности с ребенком.

Дети, чьи родители подвержены сильному стрессу, чаще оказываются подвержены депрессии и хуже себя контролируют. Дети, чьи родители спокойные и отзывчивые, как правило, более счастливые и здоровые.

Несмотря на то, что науке наверняка не известно, влияет ли забота родителей о ребенке в послеродовой период на формирование мозга малыша, тем не менее ученые, изучающие эти эпигенетические взаимосвязи у животных, полагают, что с большой вероятностью они присутствуют и у людей. В конце концов, развитие когнитивных функций и физическое развитие после рождения у людей происходит в значительно большей степени, чем у любых других млекопитающих.

Подобно мутации, процесс метилирования сам по себе не является ни плохим, ни хорошим – все зависит от того, какие гены включаются, а какие – нет, а также по какой именно причине это происходит. Правильное питание беременных мышей привело к увеличению количества метильных маркеров в гене agouti, что освободило целое поколение мышат от судьбы быть желтыми и толстыми. Родительская забота у крыс привела к уменьшению количества метильных маркеров в генах, отвечающих за развитие мозга. То же самое касается и людей. Некоторым генам лучше пребывать в выключенном состоянии, в то время как от других нам бы хотелось, чтобы они работали без передышки. Кроме того, метилирование далеко не всегда полностью отключает тот или иной ген. Ген может быть частично метилированным, а от степени его метилирования зависит то, насколько активным он является – чем меньше метильных маркеров, тем активнее проявляет себя ген.

В наших интересах, чтобы одно конкретное семейство генов не прекращало свою работу ни на минутку – речь идет о тех генах, которые подавляют развитие опухолей и восстанавливают нашу ДНК. Эти гены – штурмовики и бортврачи из антиракового корпуса. Ученым удалось выявить десятки подобных генетических стражников – когда они оказываются под замком, у раковых клеток оказываются развязаны руки.

В опубликованной недавно статье в журнале «Новости науки» была рассказана история двух однояйцевых близнецов, Элизабет и Элеоноры (это не их настоящие имена), рожденных девятого ноября 1939 года. С момента появления близняшек на свет их мать заботилась о них совершенно одинаково, так как не хотела, чтобы кому-то из девочек казалось, что она любит одну больше или меньше другой. Как сказала Элизабет: «К нам относились как к единому целому, а не как к двум отдельным людям». Их жизненные пути разошлись более сорока лет назад, вскоре после того, как им перевалило за двадцать, но они по-прежнему очень похожи между собой, начиная от внешнего вида и заканчивая жизненными ценностями. У них было лишь одно существенное отличие – семь лет назад Элеоноре диагностировали рак груди. У Элизабет эта болезнь никогда не была обнаружена.

ДНК однояйцевых близнецов полностью совпадают – однако ДНК не определяет человеческую судьбу.

Одной из причин этого является процесс метилирования. Вполне вероятно, что более сорока лет воздействия других условий окружающей среды привели к появлению в геноме Элеоноры метильных маркеров, которые в конечном счете привели к раку груди.

В 2005 году Манель Эстеллер совместно со своими коллегами из Испанского национального онкологического центра опубликовал доклад, в котором продемонстрировал, что при рождении у однояйцевых близнецов практически совпадают метильные маркеры, однако по мере их взросления начинают накапливаться различия. Было отмечено, что наиболее существенные отличия наблюдаются у тех близнецов, что прожили отдельно друг от друга большую часть жизни, как это было в случае с Элеонор и Элизабет. Эстеллер прокомментировал это следующими словами: «Мы полагаем, что эти эпигенетические различия, наблюдаемые у близнецов, во многом зависят от условий окружающей среды, будь то воздействие различных химических веществ, рацион питания, вредные привычки, а также от того, живет человек в крупном городе или сельской местности» [143].

Появляются все новые и новые доказательства идеи о том, что метилирование определенных генов находится в тесной связи с развитием рака. Так, немецкие ученые из компании под названием «Эпигеномика» [144] сообщили об обнаружении поразительной взаимосвязи между случаями рецидива рака молочной железы и количеством метильных маркеров в гене под названием PITX2. У девяноста процентов женщин с незначительно метилированным геном PITX2 десять лет спустя по-прежнему не было рака, в то время как только шестидесяти пяти процентам женщин с высоким уровнем метилирования этого гена посчастливилось не столкнуться с этой болезнью снова. В конечном счете подобного рода информация поможет врачам подбирать индивидуальное лечение для раковых больных – чем больше помощи они смогут получить от естественных борцов с раком организма больного, тем менее агрессивной химиотерапии или лучевой терапии будет необходимо. Данные, полученные в «Эпигеномике», уже начали использоваться, чтобы помочь женщинам с низким уровнем метилирования гена PITX2 решить, подвергать ли себя химиотерапии после удаления опухоли.

Ученым удалось установить однозначную связь между метилированием борющихся с раком генов и привычками, способствующими развитию рака.

Со временем такие вредные привычки, как курение, приводят к массивному накоплению метильных маркеров вокруг этих генов [145]. Ученые назвали этот процесс гиперметилированием. У курящих людей происходит гиперметилирование генов, которые иначе помогали бы им бороться с раком легких. Гены, предназначенные для борьбы с раком простаты, также подвержены гиперметилированию у курильщиков.

Следы метилирования, частично из-за гиперметилирующего эффекта привычек, способных провоцировать развитие рака, также могут выполнять роль ранних тревожных сигналов. У миллионов индийцев есть зависимость от ореха бетель – едких семян, которые, когда их разжевывают, окрашивают зубы и десны в кирпично-красный цвет и, подобно никотину, вызывают легкую интоксикацию, сильную зависимость, а также обладают ярко выраженными канцерогенными свойствами. Из-за традиции жевать эти семена рак ротовой полости является самым распространенным видом онкологии среди мужского населения Индии. Поскольку рак ротовой полости зачастую длительное время не приводит к появлению каких-либо симптомов, он очень часто приводит к смертельному исходу – семьдесят процентов индийцев, которым диагностируют рак ротовой полости, в конечном счете из-за него умирают. Привычка жевать семена бетеля может привести к гиперметилированию трех противодействующих раку генов – один из них подавляет рост опухолей, другой восстанавливает ДНК, а третий охотится на отдельные раковые клетки и приводит их к самоуничтожению. «Релайнс Лайф Сайенс», индийская компания, установившая эту связь, разработала анализ для измерения степени метилирования этих генов у человека. «Нам бы хотелось использовать данные о степени метилирования генотипа в области вокруг этих трех генов в качестве прогностического маркера с целью количественной оценки риска развития у человека рака ротовой полости» [146], – заявил доктор Дхананья Сараната, один из ученых «Релайнс Лайф Сайенс». В конечном счете анализы, подобные этому, могут внести огромнейший вклад в оценку риска развития рака, способствовать ранней диагностике и увеличению уровня выживаемости.

В настоящий момент эпигенетика в каком-то смысле находится на стадии «чем больше мы узнаем, тем меньше мы понимаем» своего развития как науки. Одно можно сказать наверняка – то, что вредно для нас, может оказаться вредным и для наших потомков, так как эпигенетические маркеры передаются из поколения в поколение. Таким образом, выкуривая по две пачки сигарет в день и объедаясь огромными порциями фастфуда, мы может сделать своих детей – и даже внуков – более уязвимыми к болезням.

Что можно сказать насчет использования метильных маркеров во благо наших детей? Фолиевая кислота и витамин В₁₂ смогли помочь мышам – но будет ли такой же механизм срабатывать и у людей? Если все ваши предки, о которых вам только известно, были подвержены проблеме избыточного века, смогут ли несколько метильных маркеров защитить от этого наследия ваших детей? Что ж, на этот вопрос, как и на многие другие, ученые пока еще не нашли точного ответа – более того, многими вопросами нам еще только предстоит задаться.

На данный момент науке еще далеко до понимания того, какие гены выключаются или подавляются теми или иными метильными донорами. Так, например, метилирование гена, отвечающего за цвет волос на голове, возможно, и приводит к безобидному изменению фенотипа – однако тот же самый процесс, который вызывает метилирование этого гена, запросто может оказаться и триггером подавления экспрессии гена, препятствующего росту опухолей. Словно путаницы было недостаточно, метиловые группы, как оказалось, зачастую приземляются по соседству с транспозонами – теми самыми прыгающими генами. Когда эти транспозоны перемещаются в другой участок генетического кода, они способны переносить вместе с собой метильные маркеры, которые, в свою очередь, могут прилепляться к другим генам, выключая их или по меньшей мере снижая их активность.

На самом деле авторы проведенного в Университете Дьюка исследования были настолько поражены огромным размахом возможных эпигенетических эффектов, что решили выпустить официальное предупреждение всем тем, кто заинтересуется применением результатов их исследований на людях:

Полученные исследователями данные свидетельствуют в пользу того, что пищевые добавки, обладающие, как это считалось долгое время, исключительно полезными свойствами, могут оказывать непреднамеренное вредоносное влияние на генный код человека на эпигенетическом уровне.

Другими словами, ученые до конца не понимают, что же там такое все-таки происходит.

Давайте сразу уточним: если вы планируете завести ребенка, то никто не предлагает вам выбрасывать подальше пузырек с прописанными вашим врачом витаминами. В этих витаминах достаточно пользы для того, чтобы их рекомендовали, – как мы уже упоминали несколькими главами ранее, фолиевая кислота играет важнейшую роль в период беременности. Исследования одно за другим показывают, что пищевые добавки с содержанием фолиевой кислоты снижают риск развития врожденных дефектов головного мозга или позвоночника. Эта зависимость выражена настолько отчетливо, что правительство обязало обогащать злаки фолиевой кислотой точно так же, как питьевую воду насыщают фтором. Это, в свою очередь, уже привело к снижению таких врожденных заболеваний, как, например, расщелина позвоночника, развитие которых связывают с дефицитом фолиевой кислоты у беременных женщин.

Все это замечательно, но в действительности может быть намного сложнее. Наше понимание эпигенетических принципов находится лишь в зародышевом состоянии, в связи с чем следует быть очень осторожными из-за возможных непреднамеренных последствий. Ученым попросту неизвестно, как могут отреагировать другие гены, если добавлять в наш рацион метильные доноры – пожалуй, понадобится еще много лет, прежде чем мы окончательно с этим разберемся.

Когда у врачей возникают подозрения на возможность преждевременных родов у беременной женщины, ей часто колют специальное лекарство – обычно это бетаметазон – с целью ускорения развития у плода легких, тем самым значительно повышая шансы ребенка на выживание. Так вот, согласно некоторым данным, дети, чьим матерям неоднократно давали во время беременности бетаметазон, чаще оказываются подвержены гиперактивности и демонстрируют заниженный темп роста [147]. Проведенное недавно Торонтским университетом исследование продемонстрировало, что эти эффекты могут сохраняться на протяжении нескольких поколений. Руководитель этого исследования полагает, что бетаметазон вызывает эпигенетические изменения в плоде, которые затем передаются его детям. Один врач, специализирующийся на лечении недоношенных детей, сказал, что данное исследование было «запредельно пугающим и непонятным».

Витамины и лекарства, помимо выполнения своих основных функций приводящие еще и к метилированию тех или иных генов, – это еще цветочки. Сегодня в аптеках появляются препараты, специально предназначенные для управления процессом метилирования. Первое такое лекарство было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США еще в 2004 году. Это лекарство, незапатентованная форма которого носит название «азацитидин», было провозглашено прорывом в лечении миелодиспластического синдрома (МДС). МДС называют группу заболеваний крови, которые чрезвычайно плохо поддаются лечению и зачастую приводят к развитию смертельно опасной лейкемии, так что в эффективном лекарстве от МДС человечество особенно сильно нуждалось. Азацитидин препятствует метилированию определенных генов клеток крови, помогая восстанавливать функцию ДНК, тем самым снижая риск превращения МДС в лейкемию. После того как азацитидин был представлен, медицинское сообщество восторженно отреагировало на появление этого лекарства. Питер Джонс, профессор биохимиии молекулярной биологии в Университете Южной Калифорнии, сказал следующее: «Это первое одобренное лекарство совершенно нового класса препаратов – эпигенетических лекарств. Они обладают огромным потенциалом в лечение не только этой, но и множества других болезней» [148].

Разумеется, в своем отчете, опубликованном совместно с коллегами, профессор также упомянул следующее: «Очевидно, что мы только начинаем понимать реальный вклад эпигенетических факторов в болезни человека, и впереди нас, несомненно, ждет множество сюрпризов» [149].

«Впереди нас ждет множество сюрпризов». Что ж, он оказался прав. Через шесть месяцев после одобрения азацитидина ученые из Университета Джона Хопкинса [150] опубликовали доклад с описанием своего исследования эпигенетических свойств двух лекарств, одно из которых по химическому составу было схожим с азацитидином. Эти лекарства чуть ли не распыляли на геном в обильном количестве метильные группы, выключая генов не меньше, чем включая, – сотни и тех, и других.

У эпигенетики есть невероятный потенциал оказать положительное влияние на здоровье человечества. Профессор из Университета Ратджерса по имени Минг Зу Фанг занимался изучением того, какое влияние оказывает зеленый чай на клеточные линии человека.

Оказалось, что содержащиеся в зеленом чае вещества способны препятствовать размещению метильных групп в генах, помогающих бороться с раком толстой кишки, простаты и пищевода.

Метилирование этих генов лишает их возможности противостоять раку – препятствуя их метилированию, зеленый чай помогает им и дальше заниматься своей противораковой деятельностью.

Та самая команда ученых из Университета Дьюка, что проводила исследование спровоцированного витаминами процесса метилирования у мышей, благодаря очередному исследованию продемонстрировала наличие похожего эпигенетического эффекта у генистеина – содержащегося в сое эстрогеноподобного вещества. Ученые предположили, что генистеин может также способствовать снижению риска ожирения и у людей, и, возможно, именно этот механизм объясняет сравнительно низкий уровень ожирения в Азии. Свои предположения, однако, они снова сопроводили предупредительным заявлением. Так, Дана Долиной, один из авторов этого исследования, сказала: «То, что полезно в маленьких количествах, может оказаться губительным в больших дозах. Нам попросту неизвестны до конца эффекты, оказываемые на наш организм сотнями различных веществ, которые мы проглатываем, будь то умышленно или непреднамеренно, каждый день» [151].

Геном человека содержит три миллиарда пар нуклеотидов, которые в результате сложных взаимодействий делают нас такими, какие мы есть. Нам следует быть максимально осторожными, когда мы пытаемся вмешаться в этот процесс, особенно с учетом нашего непонимания его в настоящий момент. Когда стреляешь из пушки по воробьям, то можно не только промахнуться, но и причинить немало сопутствующего ущерба.

Словно это все было недостаточно сложным для понимания, метильные маркеры оказались не единственным способом включения и выключения генов. Существует целая система промоторов и репрессоров, которые определяют степень экспрессии того или иного гена – процесса, в ходе которого генетический код копируется на мРНК, а потом в соответствии с ним производится тот или иной белок. Эта система выполняет роль внутреннего регулировщика, способного включать, выключать или даже ускорять процесс производства любого белка в ответ на меняющиеся потребности организма.

Именно так, например, у людей снижается восприимчивость к наркотикам и алкоголю. Когда человек пьет спиртное, генетические промоторы в клетках его печени ускоряют процесс производства фермента (помните про алкогольдегидрогеназу?), который помогает его расщеплять.

Чем больше человек пьет, тем больше алкогольдегидрогеназы вырабатывает печень – она готовится к следующим порциям напитка на биологическом уровне.

Этот процесс может протекать и в обратном направлении – вы, наверное, замечали, что восприимчивость к алкоголю повышается после длительного воздержания от него – организм замедляет производство алкогольдегидрогеназы, когда в этом ферменте пропадает особая потребность.

Подобное явление наблюдается и с другими веществами, начиная от кофеина и заканчивая многими рецептурными лекарствами. Вам когда-нибудь выписывали лекарство, из-за которого у вас были неприятные побочные эффекты, однако врач обещал, что через пару недель они пройдут? Если с вами такое случалось и побочные эффекты действительно проходили, то вы испытали на собственном опыте другое проявление изменения экспрессии генов – ваш организм адаптировался к лекарству, подавив или усилив экспрессию определенных генов, чтобы вам было проще его перерабатывать.

Если вам действительно хочется понять, насколько мало ученым известно о возможных эпигенетических и материнских эффектах, примите во внимание следующую информацию. В течение месяцев, следовавших за терактами одиннадцатого сентября в Нью-Йорке и Вашингтоне, наблюдался резкий скачок выкидышей на поздних сроках беременности в Калифорнии. Конечно, появляется соблазн списать это на повышенный стресс, с которым столкнулись будущие матери [152]. Так бы, наверное, все и сделали, если бы не одна существенная деталь – скачок выкидышей коснулся только плодов мужского пола.

В октябре и ноябре 2001 года в Калифорнии было зафиксировано двадцатипятипроцентное увеличение выкидышей среди матерей, беременных мальчиками. Каким-то образом – каким именно, нам неизвестно – организм матери на генетическом или эпигенетическом уровне почувствовал, что она ждет мальчика, в результате чего был спровоцирован выкидыш.

Мы можем лишь строить догадки о том, почему и как это произошло, однако достучаться до истины пока что не представляется возможным. Мальчики одновременно и требуют больше ресурсов материнского организма в период беременности и с меньшей вероятностью выживают в случае недоедания в детские годы.

Возможно, в ходе эволюции у нас образовалась своего рода автоматическая система экономии ресурсов, активирующаяся в кризисных ситуациях – большое количество самок и несколько сильных самцов дают популяции больше шансов на выживание, чем обратное соотношение полов.

Какие бы ни крылись за этим эволюционные причины, очевидно одно: реакция организма этих женщин на то, что было воспринято им в качестве угрозы со стороны окружающей среды, была резкой и автоматической. Тот факт, что теракты произошли настолько далеко, делает эту удивительную закономерность еще любопытнее. Между прочим, это уже не первый случай наблюдения подобной реакции. В период объединения Германии, произошедшего в 1990 году, в Восточной Германии (где объединение далось особенно тяжело, наделав немало шума и беспокойства)стало рождаться больше девочек. Изучение данных о рождаемости после десятидневной войны в Словении в период Балканского конфликта девяностых годов прошлого века, а также другое исследование статистики рождаемости после серьезнейшего землетрясения, произошедшего в 1995 году в японском городе Кобе, продемонстрировали аналогичные закономерности.

С другой стороны, существуют свидетельства того, что после серьезных военных конфликтов происходит скачок рождаемости мальчиков. Именно это произошло после Первой мировой и Второй мировой войн. Более современное исследование шестисот матерей, проживающих в английском графстве Глостершир, обнаружило, что у тех из них, кто рассчитывал прожить до старости, чаще рождались мальчики по сравнению с теми, кто дал прогноз на смерть в относительно молодом возрасте.

Каким-то образом психологический настрой матери оказался способен приводить в действие физиологические или эпигенетические механизмы, отражающиеся на беременности и относительной живучести плода в зависимости от его пола. В хорошие времена рождается больше мальчиков. В плохие – девочек. Подобные закономерности говорят о том, что нам предстоит еще многое – очень многое – узнать.

Первое сенсационное эпигенетическое исследование было опубликовано как раз в тот момент, когда ученые объявляли о завершении проекта «Геном человека» – грандиозной десятилетней работы по полному описанию всех трех миллиардов нуклеотидов, составляющих нашу ДНК. Когда дело было сделано, организаторы проекта объявили, что им успешно удалось создать «все страницы руководства, необходимого для создания человеческого организма» [153].

Но радовались они недолго – в дело вмешались ученые-эпигенетики. После десяти лет кропотливого труда исследователи вышли из своих лабораторий, чтобы узнать, что составленное ими описание является всего лишь отправной точкой. Научное сообщество могло с тем же успехом сказать: «Спасибо за составленную генетическую карту. Теперь не могли бы вы сказать, какие дороги открыты, а какие нет, чтобы от нее был хоть какой-то толк?»

Разумеется, эпигенетика вовсе не превратила проект «Геном человека» в бесполезный труд – наоборот, карта эпигенома должна начинаться с карты генома. Стоит ли говорить, что работа по ее созданию уже началась? Осенью 2003 года группа европейских ученых объявила о начале проекта «Эпигеном человека» [154]. Их целью является добавление указателя на каждом участке, где метильные маркеры способны присоединяться к гену, меняя тем самым его экспрессию. По словам этих ученых, целью проекта «Эпигеном человека» является обнаружение всех механизмов и химических связей, которые задействованы в исполнении заложенного в ДНК кода, что позволит в более полной мере понять принципы процесса нормального развития, старения и контроля аномальной экспрессии генов при раке и других болезнях, а также того, каким именно образом окружающая среда влияет на здоровье человека.

Уже началось постепенное финансирование этого проекта, и его руководители надеются в течение следующих нескольких лет набросать большую часть карты эпигенома, но это будет нелегко.

В науке ничего не бывает легко.