Книга: Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

У женщин есть выключатель

У женщин есть выключатель

Дело в том, что женскому организму и не нужно с ним справляться. В клетках женщин экспрессия белков, кодируемых X-хромосомой, не отличается по своему уровню от аналогичной экспрессии в клетках мужчин. Женский организм достигает этого при помощи остроумного механизма, отключающего одну X-хромосому в каждой клетке. Этот механизм называется X-инактивацией (инактивацией X-хромосомы). Он играет важнейшую роль в человеческой жизни. Кроме того, этот процесс открыл для нас новые, совершенно неожиданные области биологии, где до сих пор ведутся активные исследования.

Вот одно из наиболее странных открытий, которые ученые совершили на этом пути. Оказывается, наши клетки умеют сами определять количество X-хромосом. В мужских клетках содержится по одной X-хромосоме и по одной Y-хромосоме, и они никогда не инактивируют свою единственную X-хромосому. Однако иногда мужские особи рождаются с двумя X-хромосомами и одной Y-хромосомой. Они все равно являются мужскими, так как за маскулинизацию отвечает Y-хромосома. Однако их клетки инактивируют лишнюю X-хромосому — точно так же, как поступают со своей второй X-хромосомой женские клетки.

С женскими особями происходит похожая история. Иногда женщины появляются на свет с тремя X-хромосомами в каждой клетке. В таком случае клетки отключают две X-хромосомы, а не одну. А если женщина рождается всего с одной X-хромосомой? Тогда клетка не отключает никаких X-хромосом.

Наши клетки умеют не только считать, но и помнить. Когда женский организм производит яйцеклетки, он обычно снабжает их лишь одной хромосомой из каждой пары. Это относится и к X-хромосомам. Мужской организм вырабатывает сперматозоиды, каждый из которых содержит либо X-, либо Y-хромосому. Когда сперматозоид, содержащий X-хромосому, сливается с яйцеклеткой, образуется одноклеточная зигота с двумя X-хромосомами, причем обе они активны. Однако на самой ранней стадии развития, всего после нескольких циклов деления, в каждой клетке эмбриона инактивируется одна из X-хромосом. Иногда это X-хромосома, унаследованная от отца, иногда — X-хромосома, унаследованная от матери. Каждая дочерняя клетка, возникающая при последующих циклах деления, отключает такую же хромосому, что и клетка материнская. А значит, среди примерно 50 триллионов клеток взрослой женщины в среднем примерно половина будет экспрессировать X-хромосому, полученную от яйцеклетки, а другая половина будет экспрессировать X-хромосому, полученную от сперматозоида.

Когда X-хромосома инактивируется, она приобретает весьма необычную физическую конформацию. ДНК при этом становится невероятно компактной. Представьте, что вы с вашим другом держитесь за противоположные концы полотенца. Вы начинаете крутить свой край по часовой стрелке, а ваш друг проделывает то же самое со своим краем. Скоро полотенце скручивается посередине, и вы сближаетесь. А теперь представьте, что полотенце у вас длиной метров пять, и вы скручиваете его, пока не образуется плотнейший комок диаметром всего один миллиметр. Примерно столь же плотно оказывается уложена и X-хромосома. Она образует плотную структуру, которую можно легко увидеть, разглядывая ядро женской клетки под микроскопом, тогда как все прочие хромосомы длинны, волокнисты и почти не видны. Такая уплотненная X-хромосома называется тельцем Барра.

Чтобы попытаться понять, как происходит инактивация X-хромосом, ученые изучали необычные линии клеток и необычные генетические линии мышей. Они сосредоточились на тех случаях, когда части X-хромосомы оказывались утрачены или же когда фрагменты X-хромосомы перескакивали на другие хромосомы. Как выяснилось, некоторые клетки, утратившие некую часть одной из своих X-хромосомы, по-прежнему сохраняли способность ее инактивировать (это показывает наличие тельца Барра). Однако клетки, утратившие другую часть X-хромосомы, оказались неспособны формировать тельца Барра, а значит, они не инактивировали хромосому.

Когда фрагменты X-хромосомы пересаживались на другие хромосомы, иногда эти аномальные хромосомы инактивировались, а иногда — нет. Все зависело от того, какой именно фрагмент X-хромосомы передавался.

Эти данные позволили ученым сузить область поиска участка X-хромосомы, играющего ключевую роль в ее инактивации. Вполне понятно, что этот участок назвали центром X-инактивации. В 1991 году одна из научных групп сообщила, что этот участок содержит в себе ген, который ученые окрестили Xist[18]. Лишь ген Xist, находящийся на неактивной хромосоме, экспрессировал Xist-РНК^5,6. Вполне логично: X-инактивация — процесс асимметричный. В каждой паре эквивалентных X-хромосом одна инактивирована, а другая — нет. Поэтому представлялось закономерным, что соответствующим процессом управляет сценарий, при котором одна хромосома экспрессирует ген, а другая — нет.