Книга: Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Очень большой кусок мусора

Очень большой кусок мусора

Разумеется, напрашивался следующий вопрос: как работает ген Xist? Первым делом ученые попытались спрогнозировать состав и структуру белка, который кодируется этим геном. Обычно это довольно прямолинейная процедура. Узнав структуру молекулы Xist-РНК, оставалось ввести эти данные в несложную компьютерную программу, которая и должна предсказать аминокислотную последовательность, кодируемую этим геном. Xist-РНК — штука очень длинная, около 17 тысяч нуклеотидных оснований. Каждую аминокислоту кодирует группа из трех оснований, так что 17000-нуклеотидная РНК теоретически могла бы кодировать белок из более чем 5700 аминокислот. Но оказалось, что на деле самая длинная последовательность, вроде бы кодируемая Xist-РНК, содержит чуть меньше 300 аминокислот. И это несмотря на то, что Xist-РНК прошла сплайсинг (мы описывали этот процесс в главе 2), а значит, потеряла все «мешающие» мусорные последовательности.

«Проблема» заключалась в том, что эта Xist-РНК первоначально пестрела последовательностями, которые не кодируют аминокислоты, но которые действуют как стоп-сигналы, когда начинают формироваться белковые цепочки. Представьте, что вы строите высокую башню из «Лего». Она растет себе ввысь, пока вам не дают элемент крыши, в верхней части которого нет выступов или отверстий для закрепления следующего фрагмента. Когда вы поставите этот элемент, ваша башня больше не сможет увеличиваться.

Ученые задумались. Если Xist все же кодирует белок, тогда зачем же клетка с такими усилиями создает РНК длиной 17 тысяч нуклеотидных оснований[19] лишь для того, чтобы производить белок, который мог бы кодироваться РНК примерно в 20 раз меньшей длины? Генетики довольно скоро сообразили: тут происходит нечто иное и весьма странное.

ДНК находится в ядре клетки. Она копируется, образуя РНК. Затем эта РНК отправляется за пределы ядра, в те структуры, где действует как матрица для сборки белков. Но анализ показал, что Xist-РНК не покидает ядра. Она не кодирует никакой белок, даже короткий^7,8.

Xist-РНК стала одним из первых примеров молекул РНК, действующих «самостоятельно», а не как носитель информации о белке. Это отличная демонстрация того, что мусорная ДНК (то есть ДНК, не приводящая к синтезу белка) отнюдь не бесполезный хлам. Она чрезвычайно важна сама по себе, поскольку без нее не может происходить X-инактивация.

Странности Xist-РНК не ограничиваются тем, что она не покидает ядра. Она даже не отделяется от X-хромосомы, которая ее вырабатывает. По сути, она прикрепляется к неактивной X-хромосоме и затем распространяется по ней. Вырабатывается все больше и больше Xist-РНК, и эта РНК постепенно покрывает неактивную X-хромосому. Этот процесс почему-то называется закрашиванием. Никто пока толком не знает физических основ этого процесса, в ходе которого Xist-РНК ползет вдоль хромосомы, подобно виноградной лозе, стремительно карабкающейся по стене со скоростью одна миля в минуту. Со времени этого открытия прошло больше 20 лет, но мы по-прежнему теряемся в догадках, как же все происходит. Мы точно знаем, что дело тут не в самой нуклеотидной последовательности X-хромосомы. Если центр X-инактивации переносится на одну из аутосом клетки, эта аутосома может инактивироваться, как если бы она была X-хромосомой⁹.

Итак, Xist требуется для начала X-инактивации. Но у него есть помощники, поддерживающие этот процесс и делающие его более интенсивным. «Закрашивая» X-хромосому, Xist действует как участок, к которому могут прикрепляться белки ядра. Они соединяются с инактивируемой X-хромосомой и привлекают все новые и новые белки, что еще сильнее глушит экспрессию. Единственным геном, который не покрывается Xist-РНК и этими белками, остается сам ген Xist. Так он становится маяком экспрессии во мраке инактивированной X-хромосомы¹⁰.