Книга: Биохимия старения

Резюме

Вся информация в организме заключена в ДНК, которая в комплексе с гистонами и НГБ образует генетический аппарат клетки, называемый хроматином. Гистоны представляют собой основные белки с малой молекулярной массой, богатые лизиновыми и (или) аргининовыми остатками, сконцентрированными в NH₂- и COOH-концевых участках. Их структура в ходе эволюции оставалась неизменной. Почти все ткани содержат одни и те же типы и количества гистонов, которые не изменяются на протяжении всей жизни. Имеется пять основных типов гистонов: Н1, Н2А, Н2В, Н3 и Н4. Их гены в хромосоме повторяются несколько раз и сцеплены. Гистоны синтезируются в цитоплазме в течение S-фазы и затем переходят в ядро. Будучи основными, они связываются с ДНК. Гистоны необходимы для структурной организации хроматина. Основная структура хроматина представляет собой цепочку нуклеосом диаметром ?10 нм. Нуклеосомы имеют внутреннюю сердцевину, состоящую из октамера, включающего по две молекулы каждого из гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4, вокруг которого "обернута" ДНК. Гистон Н1 связан с межнуклеосомной ДНК, соединяющей две нуклеосомы, и участвует в создании структуры хроматина более высокого порядка.

НГБ чрезвычайно разнородны, их насчитывают несколько сотен. Эти белки богаты кислыми аминокислотами и обладают видо- и тканеспецифичностью. Метаболически более активные ткани содержат больше типов и большие количества НГБ. Они синтезируются в течение всего клеточного цикла. НГБ участвуют как в структурной организации хроматина, так и в положительной регуляции экспрессии генов.

И гистоны, и НГБ подвергаются различным постсинтетическим модификациям — фосфорилированию, ацетилированию, ADPрибозилированию и метилированию. Если первые три модификации уменьшают положительный заряд гистонов и вызывают их отделение от ДНК, то метилирование усиливает их связывание с ДНК. Эти модификации происходят в определенных гистонах на специфических фазах клеточного цикла и развития организма. Они могут изменять структурную организацию хроматина и его матричную активность. Фосфорилирование относится к процессам, связанным с делением клетки, а ацетилирование — к процессам, связанным с транскрипцией. Метилирование и ADPрибозилирование, по-видимому, происходят во время дифференцировки клеток. Ряд эндогенных эффекторов, таких, как гормоны и ионы металлов, модулируют эти модификации и таким образом модулируют матричную активность хроматина.

С возрастом в хроматине происходят структурные изменения. Его температура плавления (T_m) увеличивается, а экстрагируемость хромосомных белков уменьшается, что указывает на более сильное связывание белков с ДНК. Кроме того, уменьшается степень ковалентных модификаций белков, а также модулирующее влияние эффекторов на эти модификации. Причиной подобных изменений могут быть конформационные изменения, имеющие место в старости. Вследствие этих изменений в некоторых тканях с возрастом трансляционная активность хроматина уменьшается. Эти данные показывают, что структурные изменения хроматина, особенно в постмитотических тканях, в которых он не обновляется, приводят к снижению его матричной активности, а также его реакции на модуляторы. Это может вызывать постепенное ухудшение различных функций организма и вести к старению.