Книга: Биохимия старения

Содержание рецепторов гормонов

Из табл. 5.1 и 5.2 видно, что содержание рецепторов большинства гормонов, будь то стероидные или пептидные гормоны, в старческом возрасте падает. Сродство рецепторов к соответствующим гормонам измеряли лишь в нескольких случаях. Уменьшение количества белка-рецептора может быть обусловлено либо уменьшением транскрипции его гена, либо уменьшением трансляции его мРНК, либо большей степенью деградации самого рецептора. Способность хроматина из яйцевода цыплят связывать рецепторы прогестерона в ходе развития меняется [59]. Было показано, что введение прогестерона индуцирует синтез его рецептора. Таким образом, концентрация рецепторов в клетках-мишенях может определяться уровнем гормонов. Низкое содержание эстрогена в крови старых крыс-самок хорошо согласуется с низким содержанием его рецептора в мозгу [30]. Это означает, что клетки-мишени первоначальна могут содержать небольшое количество молекул рецепторов, которые стимулируют свой собственный синтез. Связывание небольшого числа молекул рецепторов с гормонами, возможно, стимулирует транскрипцию мРНК этих рецепторов, что приводит к синтезу нового количества рецепторов. Это может оказаться необходимым, если на какой-либо специфической стадии жизни повысится содержание какого-либо гормона.

В ряде работ было измерено содержание рецепторов стероидных гормонов в некоторых тканях. Эти гормоны индуцируют синтез ряда ферментов у молодых животных, но не индуцируют у старых. Одной из причин нарушения индукции может являться уменьшение уровня рецепторов. Кроме того, было установлено, что сила ответа ткани на действие стероидного гормона прямо пропорциональна количеству стероида, связанного с рецептором [5, 8, 19, 54]. Оказалось, что содержание ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в полушариях головного мозга после овариэктомии уменьшается у молодых и взрослых крыс, но не меняется у старых животных (80 нед). При введении этим крысам 17?-эстрадиола в количестве 10 мкг на 100 г веса тела содержание фермента возрастало у молодых крыс вдвое, а у взрослых в меньшей степени. У старых животных индукции фермента не наблюдалось [38]. Содержание рецептора 17?-эстрадиола измеряли путем инкубации ³Н-эстрадиола с цитозолем из мозгового полушария крыс-самок разного возраста. Было обнаружено, что сродство рецептора к гормону в старом возрасте значительно снижается (рис. 5.8) [30].

Рис. 5.8. Полученный с помощью хроматографии на сефадексе G-25-80 профиль элюции меченого белка (комплекс ³Н-эстрадиол — белок) (I) и всего белка (II). Цитозоль полушария мозга крыс в возрасте 7 нед после овариэктомии (А), 44 нед (Б) и 108 нед (В) [30]

Причиной уменьшения синтеза специфических белков-рецепторов может быть снижение в старческом возрасте содержания 17?-эстрадиола. В таком случае, можно ли увеличить содержание рецептора эстрадиола у старых крыс путем введения им гормона в количестве, равном его содержанию у животных среднего возраста? Если это возможно, то восстановятся ли при этом эстрадиол-зависимые функции, которые нарушаются в старческом возрасте?

Глюкокортикоиды включены в метаболизм углеводов и белков. Они индуцируют некоторые ферменты. Содержание белка, обладающего высоким сродством к гидрокортизону, в скелетных мышцах, полушариях мозга, предстательной железе и жировой подушечке придатка семенника у крыс уменьшается по окончании репродуктивного периода жизни вплоть до 25 мес [50]. В печени таких изменений не наблюдается, хотя известно, что в печени человека в старости уровень рецепторов падает [58]. Сообщалось, что уровень связывающих глюкокортикоиды белков в нейронах коры головного мозга крыс в возрасте 24–26 мес на 55–65 % ниже, чем у 12-13-месячных крыс. Удаление надпочечника не ведет к изменению содержания белков-рецепторов [51].

Важным фактором, который вносит вклад в ответ ткани на стероидные гормоны, может быть способность комплекса Г-Р проникать в ядро через ядерную мембрану. Сообщалось, что у старых крыс способность комплексов рецепторов с андрогенами и глюкокортикоидами проникать в ядро в клетках предстательной железы [55] и печени [37] понижена. Это связано, по-видимому, не только со структурными изменениями в ядерной мембране, но и с числом акцепторных центров хроматина, которое может меняться из-за конформационных изменений, являющихся функцией возраста. Нет сомнения, что при уменьшении степени проникновения комплекса Г-Р в ядро или его связывания с хроматином должна понижаться эффективность стимулирования транскрипции специфических генов.

Некоторые исследователи изучали содержание и сродство мембранных рецепторов к соответствующим гормонам как функцию возраста. Активность аденилатциклазы, стимулированная адреналином (но не глюкагоном), в мембране клеток печени крыс в ходе развития уменьшается [11]. В адипоцитах уменьшается активность аденилатциклазы, чувствительной к глюкагону [34]. В коре головного мозга наблюдается падение с возрастом определяемого норадреналином содержания сАМР [10]. Это проявляется в уменьшении активности аденилатциклазы [62]. Кроме того, с возрастом уменьшается чувствительность клеток коры головного мозга к норадреналину и дофамину [43, 62]. Адренергическое связывание в клетках мозжечка крыс и человека с возрастом также снижается [33]. Таким образом, дисфункция мозжечка в старческом возрасте может быть обусловлена утрачиванием нейронов, получающих норадренергический импульс. У старых людей концентрация ?-адренергических мембранных рецепторов в лейкоцитах значительно ниже, чем в среднем возрасте, хотя сродство рецепторов к (-) ³Н-дигидроальпренелолу с возрастом не меняется [57]. Было обнаружено [18] дифференцированное (падение при старении активности аденилатциклазы, стимулированной норадреналином, глюкагоном и АКТГ. Неизвестно, вызвано ли это изменением рецепторов гормонов или самой аденилатциклазы. Связывание (-) ³Н-дигидроальпренелола и гамма-ашшомасляной кислоты с синаптическими мембранами в некоторых участках мозга с возрастом уменьшается [42]. Связывание ³Н-атропина с синаптосомами из коры головного мозга старых крыс значительно ниже, чем у более молодых животных (рис. 5.9) [28]. Следовательно, по окончании репродуктивного периода уменьшается содержание в мозгу мускариновых рецепторов ацетилхолина.

Рис. 5.9. Специфическое связывание ³Н-атропина с синаптосомальными фракциями (светлые столбики) и гидролиз ацетилтиохолина (темные столбики) в коре большого мозга и коре мозжечка у крыс-самок (А) и самцов (Б) разного возраста [28]

Приведенные выше данные, очевидно, достаточно сложны, так как они отражают различные взаимодействующие процессы. Кроме того, как и в случае ферментов, разные исследователи выражали содержание рецепторов разными способами. Уровень рецептора может зависеть от физиологических условий эксперимента. Некоторые использовали для определения содержания рецепторов гомогенат целиком, тогда как другие — его отдельные фракции. Оптимальная активность рецептора может быть обусловлена присутствием некоторых факторов, свойственных цитозолю, которые могут отсутствовать в отдельных фракциях. Кроме того, по всей вероятности, с возрастом меняется структура самих мембран, что влияет на центры взаимодействия с гормонами в молекулах рецептора.

Среди результатов, связанных с изменениями мембранных рецепторов, наблюдались, однако, некоторые исключения. Так, содержание рецепторов инсулина в печени [25], ?-адренергических рецепторов в эритроцитах [13], рецепторов глюкагона в адипоцитах уменьшается в ранний период развития, а не по окончании репродуктивного периода. Очевидно, поддержание уровня этих рецепторов связано с определенными функциями, и эти функции не нарушены. Следует напомнить, что для начала процесса старения не обязательно ухудшение или нарушение всех функций организма. Кроме того, изменение содержания рецепторов одних и тех же гормонов может быть различным в премитотических и постмитотических клетках. Разные клетки и ткани, по-видимому, начинают стареть в разное время, и скорости их старения с точки зрения изменения специфических функций могут быть различными.

Большое значение имеет тот факт, что уровень рецептора регулируется не только соответствующим гормоном, но также и другими гормонами и эффекторами. Показано [40], что при введении крольчихам 17?-эстрадиола увеличиваются концентрация рецептора окситоцина и сократимость матки. Вместе с тем прогестерон уменьшает уровень рецептора окситоцина и сократимость матки. Таким образом, содержание одного гормона может зависеть от других гормонов или эффекторов.