Книга: Биохимия старения

Ответ тканей на действие гормонов

Степень ответа клеток или тканей-мишеней на Действие гормонов является наилучшим показателем активности последних. В табл. 5.1 этот показатель для отдельных гормонов рассмотрен как функция возраста. Оптимальный ответ на действие гормона зависит от нескольких факторов, а именно: содержания гормона (которое можно варьировать путем экзогенного введения), содержания рецептора, проникновения гормона в ядро в случае стероидов, активации аденилатциклазы в клеточной мембране в случае пептидных и других гормонов, связывания комплекса Г-Р с хроматином и т. д. Одним из лучших тестов на силу ответа ткани на действие гормона является индукция какого-либо фермента. В ряде работ этот метод использован при введении in vivo и in vitro стероидных гормонов [1, 2, 24, 31]. Было получено четыре варианта изменения индукции [2]: а) в старческом возрасте увеличивался лаг-период, но не менялась величина индукции; 6) уменьшалась или увеличивалась величина индукции; в) менялись и лаг-период, и величина индукции; г) оба параметра оставались постоянными (гл. 3). Было обнаружено также, что индукция стероидными гормонами малатдегидрогеназы, ацетилхолинэстеразы, глутаминсинтетазы, аргиназы, аланинаминотрансферазы и тирозинаминотрансферазы ингибируется актиномицином D [31, 39, 41, 44–46]. Этот факт указывает на то, что индукция в данном случае происходит путем стимуляции транскрипции соответствующих мРНК. Индукция большинства этих ферментов в старческом возрасте нарушается, и это нарушение может происходить на уровне либо транскрипции, либо экспрессии генов, соответствующих изучаемым ферментам. Кроме того, как было показано на примере пируваткиназы, возрастные изменения индукции ферментов зависят также от пола животных и от типа ткани [15–17].

Ответ ткани на действие специфических гормонов может модулироваться другими гормонами. Было показано, что после обработки эксплантатов молочной железы крысы пролактином синтезируется мРНК казеина ([35]. Если в инкубационную среду одновременно с пролактином добавляют гидрокортизон, то синтез мРНК значительно возрастает. Однако если вместо гидрокортизона добавляют прогестерон, то синтез мРНК подавляется. Действие пролактина осуществляется с помощью мембранного рецептора, тогда как действие прогестерона и гидрокортизона — с помощью рецепторов, имеющихся в цитозоле. Как именно пролактин стимулирует синтез мРНК казеина, точно неизвестно, но эти данные представляют собой прекрасный пример того, как разные гормоны, имеющие разные механизмы действия, модулируют активность одного и того же гена. Еще в одной работе, в которой использовали культуру клеток гипофиза, было показано, что секреция этими клетками пролактина стимулируется 17?-эстрадиолом, а этот эффект ингибируется дофамином — основным ингибирующим веществом гипоталамуса [48]. 17?-эстрадиол снимает ингибирующий эффект дофамина, возможно действуя на его рецепторы.

Некоторые исследователи изучали как функцию возраста ответ на действие ряда гормонов целых органов и тканей. Было обнаружено, что изопротеренол индуцирует релаксацию кусочков аорты и этот ответ в старческом возрасте ослабляется [21]. Сократимость сердца при действии катехоламинов с возрастом уменьшается. Исследования in vitro на примере эксплантатов яйцевода цыплят показали, что эстроген стимулирует транскрипцию мРНК кональбумина, а прогестерон препятствует ей [36]. Эстроген усиливает сократимость матки у кроликов, увеличивая концентрацию рецептора окситоцина, тогда как прогестерон ослабляет сократимость, так как снижает содержание этого рецептора [40]. Таким образом, гормоны, если их содержание возрастает, кроме того, что они оказывают влияние на синтез специфических белков путем стимуляции экспрессии специфических генов, могут действовать также на экспрессию других генов. Следовательно, ответ тканей могут изменять весьма небольшие изменения в количестве гормонов.

Выделения глазных желез самки осьминога, Octopus hummelincki, оказывают чрезвычайно сильное действие на свойства животного и, возможно, вызывают его старение и смерть [63]. Самка осьминога откладывает яйца один раз в жизни и высиживает их; одновременно уменьшается потребление ею пищи, и вскоре после вылупления потомства она умирает. Однако если удалить глазные железы после откладки яиц, то самка прекращает высиживание, возобновляет прием пищи и продолжает расти. Какие именно факторы, имеющиеся в глазных железах, ответственны за столь сложную реакцию организма, неизвестно, но очевидно, что они ингибируют некоторые функции. Возникает несколько вопросов. Образуются ли в глазной железе упомянутые выше факторы только после откладки яиц так же, как у млекопитающих после рождения потомства секретируется пролактин, "включающий" образование молока? Действуют ли некоторые из факторов, образующиеся во время откладки яиц, как "включающие" или "выключающие" синтез специфических факторов глазной железы? Если удалить яичник и предотвратить оплодотворение самки, будет ли ее жизнь продолжительнее? По-видимому, изменения в поведении и наступление старости контролируются более чем одним фактором, которые могут прямо или опосредованно контролироваться генами. Очевидно, эти гены активируются или подавляются в определенные периоды жизни.

В некоторых работах изучали соотношение между содержанием некоторых гормонов и функциями, которые, как считают, регулируются ими [9]. Хотя содержание плазматического тестостерона у мужчин не уменьшается до глубокой старости, их способность к воспроизведению нарушается гораздо раньше [32]. Количество эстрогена у женщин также остается высоким примерно до 45 лет, когда наступает менопауза. Однако репродуктивная способность женщин уменьшается значительно раньше [20]. Это означает, что нарушение упомянутых функций происходит на другом уровне, например на уровне рецепторов, перехода комплекса Г-Р в ядро или на уровне акцепторных центров хроматина. После наступления менопаузы увеличивается секреция гонадотропина, что может объясняться нарушением в механизме обратной связи, основанном на эстрогене [4].