Книга: Супергены. На что способна твоя ДНК?

Проблема русской матрешки

Многое еще предстоит узнать, но уверяем, это ведет к чему-то грандиозному. Замещение простой модели эволюции, в основе которой лежат причинно-следственные связи, облаком непонятных влияний выбивает из колеи. То же самое можно сказать и о вашем организме прямо сейчас. Каждый день его бомбардируют различные влияния – пища, поведение, умственная деятельность, пять чувств, а также все, что происходит в окружающей среде. Какой из этих факторов будет решающим? Вы можете иметь генетическую предрасположенность к депрессии или диабету второго типа, или к определенным видам рака, но лишь у некоторых людей с такой предрасположенностью эти гены сработают. Выделить отдельный фактор или отдельные факторы – все равно что подбросить в воздух колоду карт и попытаться вытащить оттуда, скажем, туз пик, когда они упадут на землю.

Ученые не откажутся так просто от линейной причинно-следственной модели. Многим противна сама идея такого отказа. Итак, нам остается модель, которая выглядит как традиционная русская кукла матрешка: внутри самой большой куклы находится кукла поменьше, внутри нее – еще меньше, и так далее. В конечном итоге среди кукол, вложенных одна в другую, последняя окажется невероятно маленькой. Эти куклы забавны, но что, если заявить, что самую большую из них построила та, что поменьше, а ее в свою очередь построила та, что еще меньше, и так далее?

Фактически именно сюда и завела нас генетика. Иногда генетическая картина достаточно ясная, и никакой неопределенности не возникает. Представьте себе одного белого фламинго среди тысяч розовых. Из-за чего он белый? Линейная последовательность рассуждений дает ответ. Сперва идет вид, род Phoenicopterus объединяет шесть видов фламинго, которые живут в Африке и обеих Америках. У каждого вида есть доминантный ген, который окрашивает перья птиц в розовый цвет поколение за поколением. Но любой ген может мутировать или не активироваться, что в случайном порядке приводит к альбинизму у отдельного птенца. Число птенцов, которые родятся с белыми перьями, можно статистически спрогнозировать, на этом история и заканчивается.

Здесь мы рассуждаем по принципу матрешки и переходим к меньшим и меньшим уровням природы в поиске причин. Это редукционистский метод, научная ценность которого проверена временем. В исследовании природы до уровня мельчайших компонентов и заключается самая суть науки, будь это физик, который изучает субатомные частицы, или генетик, который изучает метиловые метки гена. Но здесь существует весьма серьезная проблема.

Допустим, кто-то страдает ожирением из-за эпидемии ожирения, прокатившейся по развитым странам. Существует множество предположений о причинах ожирения. Среди них стресс, гормональный дисбаланс, вредные пищевые привычки с детства и переизбыток рафинированного сахара и крахмала в современных продуктах питания. Если рассуждать по принципу матрешки, конечное объяснение можно отследить на генетическом уровне. Хотя «ген ожирения» старательно искали и поиски стали еще интенсивнее с появлением статистических доказательств того, что лишний вес появляется у всей семьи, но успех проекта был ограниченным, выявить удалось несколько генов, например, гены FTO, в которых содержатся варианты ДНК, дающие небольшую предрасположенность к ожирению. Как и в случае с такими заболеваниями, как шизофрения, влияние генов дает в лучшем случае предрасположенность.

Сегодня нам удалось обнаружить «меньшую куклу» в виде эпигенетики и механизмов переключения и контроля. Почти любой фактор, который мог бы способствовать развитию ожирения, будь то постоянный стресс, переизбыток сахара, вредные пищевые привычки или гормональный дисбаланс, теоретически можно отрегулировать с помощью эпигенома, своего рода переключательной станции, которая переводит опыт в генетические изменения. Но тут редукционистские аргументы заходят в тупик. Точно сказать, какой именно опыт будет соответствовать появлению на гене той или иной метки, которая изменит активность гена, невероятно сложно. Некоторые люди страдают ожирением без всякого стресса, переизбытка сахара и так далее. В результате невозможно сколько-нибудь точно предсказать, как прошлый или будущий опыт изменит активность ваших генов. Облако причин, которое окружает столь внезапный высокий рост голландцев, относится и к большому числу аспектов эпигенетики. Что-то создает метиловые метки, но метка материальна, а это «что-то», что ее создало, не материально. Токсин, который содержится в окружающей среде, может вызвать эпигенетические изменения, но это же может сделать и сильная эмоция, например, страх, по крайней мере у мышей.

Если посмотреть глубже, базовое предположение о материальности причин эпигенетических меток оказывается сомнительным. Это целый спектр жизненного опыта, от физического взаимодействия до эмоциональных реакций, которые управляют химическими изменениями тех или иных генов и оставляют на них метиловые метки. Как вы помните, метиловая метка – это наиболее изученный метод, которым эпигеном изменяет ген, и размеры ее невероятно малы. Химически метильная группа по размерам не больше атома углерода, связанного с тремя атомами водорода. Метки метилирования только для пары оснований Ц (цитозин) напоминают рыб-прилипал у акульего брюха, а молекула цитозина в сорок раз больше. Доказано, что при изменении ДНК большим количеством метильных меток некоторая ее часть отключается. Кажется, мы нашли самую маленькую куклу, которая включает и выключает больших. Девяносто процентов изменений в ДНК, связанных с заболеванием, расположены на переключаемых участках гена. Более того, эпигенетика оказывает существенное воздействие на внутриутробное развитие, поведенческие и личностные особенности и склонность к заболеваниям помимо генов и мутаций, которые мы наследуем от родителей.

Образ жизни, который вела ваша мать, когда была беременна вами, может отразиться на активности ваших собственных генов и спровоцировать риск развития тех или иных заболеваний через десятки лет. Канадские исследователи из Университета Летбриджа поместили взрослых крыс в условия постоянного стресса, а затем наблюдали за их потомством. У самок следующего поколения крыс детеныши рождались недоношенными. Даже самки поколения, последовавшего за ним, приносили недоношенное потомство, хотя их стрессу не подвергали. Исследователи предположили, что причины этому кроются в эпигенетике. Точнее, они предположили, что эпигенетические изменения, которые обусловлены стрессом, затрагивают микро-РНК[2], крошечные сегменты РНК, которые производит геном и которые регулируют активность генов.

Если не рассматривать возможные аномалии, которые станут предметом медицинских исследований, переключение объясняет, как мы стали такими, какие мы есть. Это основа путешествия, в котором оплодотворенная яйцеклетка в матке своей матери вырастает в полностью сформированного здорового ребенка. Как только первая клетка начинает делиться, каждая последующая клетка содержит ту же самую ДНК. Но для того чтобы из них развился полноценный ребенок, необходимы клетки печени, сердца, мозга и т. д., и все они должны различаться. Эту разницу и регулирует эпигеном и его метки. Стало понятно, что срочно нужна карта эпигенома, которая поможет определить, какую роль клетки каждого типа играют в развитии эмбриона. Четыре страны – США, Франция, Германия и Великобритания – спонсировали проект «Эпигеном человека», миссия которого состоит в том, чтобы показать, где находятся все соответствующие метки, или, выражаясь официальным языком, «идентифицировать, систематизировать и интерпретировать по всему геному структуры метилирования ДНК во всех генах человека и во всех основных тканях».

При участии более 200 ученых в феврале 2015 г. проект достиг ключевой точки, было опубликовано 24 работы с описанием того, какие из миллионов переключателей определяют развитие более 100 типов клеток нашего организма. Для этого потребовалось провести сотни опытов над клетками тканей взрослых людей, а также стволовыми клетками и клетками эмбрионов. (Теоретически пересчитать пятна на шкуре всех леопардов мира было бы проще.) Химические вещества, которые регулируют различные типы клеток, уже были известны, и иногда их переключатели расположены далеко от гена, на который они воздействуют. Фактически переключатель А может находиться на порядочном расстоянии от гена Б. В некоторых случаях исследователям приходилось делать выводы о роли переключателя, изучив химическое соединение-регулятор. Если оно присутствовало в клетке, ученые делали вывод, что переключатель активен.