Книга: Кто мы такие? Гены, наше тело, общество

Генетический ажиотаж

Генетический ажиотаж

Ввоздухе пахнет весной, приближается новый модный сезон, и опять все только и говорят о генах. Отличный пример – недавний отчет группы ученых из Принстона во главе с Джо Цьеном, опубликованный в Nature, одном из двух самых престижных и влиятельных научных журналов мира. Ученые поколдовали над молекулярной биологией мышей – перестроили их так, чтобы нейроны в определенной части их мозга содержали дополнительную копию определенного гена. Эти нейроны вырабатывали аномально большие объемы белка, кодируемого этим геном: белок был частью рецептора к нейротрансмиттеру, играющему ключевую роль в научении и памяти. И, что удивительно, животные намного опередили обычных лабораторных мышей в ряде тестов на память. Похоже, что эти мыши были «спроектированы» на генетическом уровне так, чтобы проявлять выдающийся ум.

Это было прекрасное научное исследование: важная тема, передовые технологии, аккуратное протоколирование. И вдобавок хитрый маркетинговый трюк: ученые назвали мышь Дуги – в честь сериального вундеркинда Дуги Хаузера, который был таким одаренным, что окончил медучилище в 14 лет.

В прессе поднялась невероятная буря. Редакторы, которые израсходовали все каламбуры на клонированную овечку Долли, ломали головы, как придумать для Дуги броский заголовок. Эксперты разражались программными статьями о том, стоит ли родителям стремиться, чтобы их дети к поступлению в подготовительный класс были мышками Дуги. А журнал Time, которому хотя бы хватило осмотрительности поставить вопросительный знак после заголовка «Ген IQ», сделал Дуги темой номера.

Это все прекрасно. Но я пишу не для того, чтобы и дальше разливаться соловьем о мышке Дуги. Я хочу переключить внимание на другую статью о генах и поведении, которая вышла примерно в то же время в таком же престижном журнале Science. Эту статью пресса обошла вниманием, а те, кто заметил, истолковали неверно: комментарии о ней были совсем не по делу.

Гены, безусловно, связаны с поведением. Гены определяют ваш интеллект и личностные черты, а некоторые генетические особенности приводят к преступности, алкоголизму и склонности терять ключи от машины. Надеюсь, прочтя три главы этой книги, вы уже знаете, что это полная чушь, средневековый генетический детерминизм. Гены не обуславливают поведение. Иногда они на него влияют.

Теперь, когда мы с этим разобрались, усложнениями можно и пренебречь. Гены влияют на поведение, среда влияет на поведение, гены и среда взаимодействуют – вот о чем я долблю как дятел. Это значит, что действие гена на организм, как правило, меняется при изменении среды, а действие среды меняется при изменении в наборе генов.

Я говорю «как правило», поскольку сильное влияние одной стороны может взять верх над другой. Например, даже самая здоровая среда не способна компенсировать катастрофические для интеллекта последствия генетического профиля, предрасполагающего к болезни Тея – Сакса. И наоборот, некоторые воздействия среды могут одолеть генетику. Пусть даже у вас в роду все были потрясающе умными, это не поможет, если в детстве вы долго и серьезно недоедали белковой пищи. Но за исключением подобных крайних случаев, гены и среда мирно взаимодействуют и приходят в равновесие.

Самый чистый эксперимент для проверки взаимодействия генов и среды – сохранять одну часть уравнения постоянной и смотреть, что получается, если менять другую. Менять среду довольно просто – мы знаем это с тех пор, когда наши мамы запрещали нам общаться с «неблагополучными» друзьями. А вот контролируемые избирательные изменения в генах – это сенсация, вал заголовков в интернете, очкастые молекулярные биологи, которым едва перевалило за двадцать, гребут миллионы, когда их биотехнологические компании выходят на рынок. Новейшие генетические технологии, позволяющие ввести в геном животного ген другого вида, чтобы сотворить так называемое трансгенное животное; или заменить один из собственных генов животного его нерабочей версией, чтобы создать «нокаутное» животное; или даже избирательно мутировать один из генов животного, – производят ошеломляющее впечатление.

В последние годы молекулярные биологи изменяли у мышей последовательности генов, кодирующих нейротрансмиттеры (химические вещества, передающие сообщения между клетками мозга), и генов-рецепторов к нейротрансмиттерам (молекулы, которые сидят на поверхности клетки и реагируют на нейротрансмиттеры). Биологи обнаружили, что изменения в этих генах могут влиять на такие аспекты поведения мышей, как сексуальность, агрессия, готовность к риску, злоупотребление вредными веществами и многие другие. Слишком ли далеко вперед мы забежим, если предположим, что подобная связь генов и поведения может существовать и для человека?

Но часто при ближайшем рассмотрении оказывается, что доказательства заявленных связей между генами и поведением слабоваты. Например, как уже упоминалось в предыдущей главе, начиная с 1996 года вышло несколько исследований, связывающих определенный ген человека с поиском новизны, и в прессе начался беспредел. Но исследования совокупно показали, что этот ген может объяснить лишь 5 % изменений в экспериментальных данных.

Людям свойственно страстно желать новизны, а следовательно – переоценивать практически все новое. Из-за этого среди непрофессионалов, которые (не по своей вине) получают научные знания десятисекундными дозами, широко распространена иллюзия, что влияние генов может приглушить лишь исключительная, необыкновенная среда.

В этой связи интересно обратиться к исследованию из Science. Никакой темы номера в Time, никаких запоминающихся кличек для мышей. Над этим исследованием работали три генетика, специализирующихся на поведении: Джон Крэбб из Медицинского центра ветеранов и Орегонского университета медицинских наук (оба в Портленде), Дуглас Уолстен из Университета Альберты в Эдмонтоне, и Брюс Дьюдек из Университета штата Нью-Йорк в Олбани. Цель Крэбба и его коллег была скромной: они хотели стандартизировать тесты, разработанные для измерения воздействия генов на такие аспекты поведения мышей, как тревожность и тяга к алкоголю. Они хотели выявить тесты, которые измеряют эффекты достаточно точно, чтобы результаты были воспроизводимы в разных лабораториях.

Для этого команда создала одинаковые условия в трех лабораториях. Каждый исследователь использовал мышей из одних и тех же восьми линий (линия – это порода мышей, при выведении которой близких родственников скрещивали во множестве поколений, до тех пор пока животные не стали похожи друг на друга, как однояйцевые близнецы). Одни линии были контрольными, над другими провели какую-то изощренную генетическую манипуляцию – например, «нокаутировали» один из генов. Главное – эти линии были уже хорошо изучены. Было известно, что линия X – это базовая, используемая во многих лабораториях линия, мыши линии Y более склонны пить алкоголь, если он доступен, мыши линии Z более тревожны и так далее.

Когда экспериментаторы удостоверились, что у них одинаковые мыши, они предприняли ряд мер, чтобы вырастить мышей в одинаковых условиях. Не допускалось никаких незамеченных преимуществ или недостатков (сорт пищи повкуснее или клетка погрязнее), из-за которых мыши могли бы вести себя по-разному вне связи с генами. Наконец, экспериментаторы выбрали шесть стандартизированных тестов поведения, в которых мышей загоняли в лабиринты, заставляли плыть в безопасное место или давали еще какое-нибудь задание, успех или провал которого легко измерить.

Таков был план игры. Но воплощение было настоящим раем для энтузиастов. Крэбб, Уолстен и Дьюдек превзошли самих себя, чтобы удостовериться: животных во всех трех лабораториях тестировали в одинаковой среде. Они стандартизировали каждый шаг процесса – от условий, в которых животные росли, до проведения теста и используемого оборудования. Например, одни мыши родились в лаборатории, а других купили в частном питомнике: первых прокатили в тряском фургоне, чтобы повторить опыт пересылки, который пережили вторые, – на случай, если этот стрессовый фактор имеет значение.

Команда тестировала животных одного возраста (с точностью до дня), в один и тот же день и час по местному времени. Животных отлучили от матерей в одном и том же возрасте, матерей взвесили в одно и то же время. Они все жили в одинаковых клетках, с опилками одинакового размера и одной марки, которые меняли в один и тот же день недели. В руки их брали в одно и то же время, при этом надевались перчатки одной и той же марки. Их кормили одной и той же едой, освещение и температура в помещении были одинаковы. А хвосты их всегда помечали маркером одной фирмы. Даже если Крэбб, Уолстен и Дьюдек были бы однояйцевыми тройняшками, разлученными при рождении, условия содержания этих мышей вряд ли можно было уравнять больше.

Три генетика создали мир генетически неразличимых мышей, выращенных практически в одинаковой среде. Если гены всесильны и определяют все, то можно было ожидать одинаковых баллов в тестах как внутри одной лаборатории, так и в разных. Все животные линии X должны были набрать 6 баллов в первом тесте, 12 – во втором, 8 – в третьем и так далее – независимо от лаборатории, в которой их тестировали. Мыши линии Y тоже должны были показать одинаковые результаты, скажем, 9 баллов в первом тесте, 15 – во втором и так далее. Такой результат стал бы убедительным доказательством, что гены играют решающую роль в поведении… по крайней мере, эти гены… у этих мышей… в этих тестах.

Но это абсурд: никто не стал бы ждать невероятного – в точности одинаковых результатов от каждого животного. Скорее ожидались бы близкие показатели: возможно, все животные линии X набрали бы примерно одинаковые баллы в первом тесте во всех трех лабораториях – для статистики это все равно что равенство. Именно это произошло с некоторыми линиями в некоторых тестах. В одном тесте (самый впечатляющий пример) около 80 % вариативности в данных всех трех лабораторий можно было полностью объяснить генетикой. Но главное, в некоторых тестах результаты никак не подкрепляли утверждение, что гены делают мышей такими, какие они есть, – не говоря уже о людях. На самом деле результаты этих тестов были совершенно хаотическими: одна и та же линия разительно отличалась в разных лабораториях (хотя результаты внутри лаборатории были в основном однородными).

Просто для иллюстрации масштаба расхождений в цифрах, полученных в некоторых случаях, возьмем линию с не самым ласковым именем 129/SvEvTac и тест, в котором измеряется эффект кокаина на уровень активности мыши. В Портленде кокаин повысил активность мышей в среднем на 667 сантиметров движения на 15 минут. В Олбани активность возросла на 701 см. Неплохо – близкий результат. А в Эдмонтоне? Более 5000 сантиметров активности от генетически идентичных мышей в скрупулезно выровненных условиях. Это как если бы тройняшки соревновались в прыжках с шестом. Они тренировались одинаково, одинаково выспались прошлой ночью, ели одну и ту же еду на завтрак, нижнее белье у них одной марки. Первые двое прыгают на 5,48 и 5,5 метров, а третий улетает в воздух на 35 метров.

Вероятно, для этих различий существует какое-то объяснение. Можно было бы выдохнуть с облегчением, например, если бы данные отбирались наугад – если бы результаты любого из тестов одной линии в одной лаборатории настолько разнились от мыши к мыши, что нельзя было бы выявить никакой закономерности. Тогда можно было бы уверенно сказать, что тесты плохо продуманы и никуда не годятся, или что протестировали недостаточно животных, чтобы выявить закономерности, или что Крэбб со товарищи ни черта не знали о тайнах тестирования мышей. Но некоторые результаты, как я заметил, были очень похожими в рамках одного теста, одной линии и одной лаборатории. Эти ребята знали, что делали со своими мышами.

Другая версия: некоторые результаты отличались из-за специфики самих мест. Может быть, мыши в Олбани отличались от мышей в двух других лабораториях, потому что их удручала нелепая архитектура Капитолия штата (в силу ранних влияний среды я, как уроженец Нью-Йорка, обязан считать Олбани дырой). Возможно, близость к золотым канадским пшеничным полям в Эдмонтоне привела к неким систематическим изменениям у этих мышей. Но нет, этого тоже быть не могло, потому что не было обнаружено стабильных расхождений между результатами тестов, которые можно было бы приписать влиянию какой-либо из лабораторий.

И третье возможное объяснение: вероятно, различия в поведении внутри одной линии мышей лишь вопрос масштаба. Предположим, некая линия мышей показывает нетипично большие показатели поведения X. Может быть, проблема в том, что в первой и второй лабораториях они обнаружили намного больше проявлений поведения X, чем контрольные группы, а в третьей лаборатории – лишь чуть больше. Но нет, данные были гораздо более беспорядочными: в некоторых тестах одна и та же линия в одной лаборатории показала больше поведения X, чем контрольная группа, во второй – столько же, а в третьей – меньше, чем контрольная группа.

Или четвертая возможность: может быть, как предполагают некоторые критики, условия были не так уж идеально синхронизированы, как кажется. Группа ученых написала в Science, предположив, что причина в размере и текстуре гранул мышиного корма. Другая группа считала, что ключевой неучтенной переменной был аспирант, который следил за тестами в Эдмонтоне: у него была аллергия на мышей, и он носил защитный шлем вроде космического. Они предложили довольно затейливую гипотезу о возможных взаимодействиях генетики поведения и ультразвука из воздушного фильтра в шлеме. И выяснилось, что при всем контроле условий эксперимента вкралась критическая ошибка: хвостики мышей помечали маркерами разных цветов – то черным, то красным.

Простите за ехидство, просто меня расстраивает, что исследователи слишком часто держатся за дорогие сердцу предубеждения и закрывают глаза шорами ожиданий. Когда вышла статья команды Крэбба, ее сопровождал комментарий одного из штатных сотрудников журнала под заголовком «Мышиное непостоянство выявляет недостатки тестов». В нем автор сетует, как тяжело будет работать с тестами, которые не дают ожидаемого результата.

По-моему, здесь все наоборот. Если поведенческие тесты не показывают достоверного генетического эффекта, ученым не должно первым делом приходить в голову, что нужно изменить тесты. Если факторы среды, настолько неуловимые, что их не смогли учесть в таком дотошном исследовании, могут заметно изменить влияние генетики на поведение, значит, не так уж много этого генетического влияния. Или его вообще нет.

Мораль сей басни в том, что не стоит слишком воодушевляться по поводу очередного нового генетического компонента поведения, пока эффект не воспроизведут в нескольких независимых лабораториях с широким диапазоном тестов – а это делается редко. Обычно происходит так: команда ученых проделывает хитрые молекулярные манипуляции с мышами. Они вносят изменения в ген, как-то связанный с мозгом, и ожидают, что после всей этой внушительной работы что-то в животных должно поменяться. Их тестируют – и вот чудеса, оказывается, что какой-то поведенческий параметр обнаруживает статистически значимое отклонение от контроля. Ага, влияние есть, тут же появляется броская публикация, а когда в следующей лаборатории эффект не воспроизводится, доказательства можно свести к выявлению «недостатков в тестах». Этот сценарий разыгрывался для множества сенсационных генов. Напрашивается вывод, что многие публикации, связывающие группы генов с определенным поведением, запросто могут быть ошибочными.

Не поймите меня неправильно, я совсем не пытаюсь обесценить гены. Генетика оказывает (иногда колоссальное) влияние на нейробиологию, поведение, на все грани биологии. Данные приведенного исследования убедительно продемонстрировали это для некоторых линий мышей и для некоторых аспектов поведения. Просто опасность завышенных ожиданий подкарауливает даже самых скептически настроенных ученых. И это вовсе не говорит о том, что новый генетический король – голый.

Но посреди нынешнего лихорадочного интереса к генам, особенно среди непрофессионалов, следует помнить, что король не так пышно наряжен, как обычно предполагается. Окружающая среда, даже незначительные ее детали, все же более чем способна заявлять о себе в биологических взаимодействиях и определять нашу сущность.

Развитие мышки Дуги описано в статье: Tang Y., Shimizu E., Dube G., Rampon C., Kerchner G., Zhuo M., Liu G., and Tsien J., “Genetic enhancement of learning and memory in mice,” Nature 410 (1999): 63). Статья Крэбба и коллег: Crabbe J., Wahlsten D., Dudek B. 1999. “Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment,” Science 284 (1999): 1670). Комментарий «Мышиное непостоянство выявляет недостатки тестов» М. Энзеринка можно найти в том же выпуске на странице 1599 (Enserink M., Science 284). В статье Крэбба приводятся некоторые поразительно кропотливые меры, которые они предприняли, чтобы стандартизировать условия в трех лабораториях. Дополнительная информация приведена на их сайте www.albany.edu/psy/obssr. Письма в ответ на статью Крэбба можно найти в Science (1999): 285, 2067–70.

Демонстрация, что ген, связанный с поиском новизны, объясняет лишь около 5 % изменчивости в данных у человека, приводится в статье: Ebstein R., Belmaker R., “Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor 9D4DR) exon III repeat polymorphism,” Molecular Psychiatry 2 (1997): 361).

Обескураживающая приписка: спустя несколько лет после выхода статьи Крэбба и др. я оказался в кабинете нобелевского лауреата, чьи исследования должны были бы сделать его знатоком этой области. Это был громадный альфа-самец павиана, и я боялся его до дрожи в коленках. Наверняка весь этот стресс сильно мешал работе лобных долей моего мозга (читайте дальше, чтобы узнать, к чему это я) и снижал мою способность к взвешенным решениям, но я решил упомянуть статью Крэбба. «А что вы думаете по поводу той статьи Крэбба в Science?», – с воодушевлением начал я. Отсутствующий взгляд. «Ну, знаете, та статья, где тестировали разные линии мышей в трех разных лабораториях», – неуверенно продолжил я. Холодный, пустой взгляд. Я был ошарашен: похоже, он ничего даже не слышал об этом исследовании, опубликованном, в конце концов, не в какой-нибудь биологической газетенке на эстонском. Я пустился в описания методов и результатов исследования. Он сердито фыркнул и сказал что-то в духе «похоже, что они ни черта не понимают, как проводить элементарные поведенческие тесты». Слава богу, наша встреча скоро закончилась и мне удалось удрать из офиса до того, как мои безрассудные лобные доли позволили мне высказать все, что я думал о его отношении к этому неудобному научному результату.