Книга: Кто мы такие? Гены, наше тело, общество

О мышах и людских генах

О мышах и людских генах

Любите ли вы городские легенды, эти неслыханные истории, которым все верят? Некоторые исследователи зарабатывают изучением городских легенд: составляют каталоги, прослеживают их источники в скандинавской мифологии, спорят о них на конференциях. Но среди всей этой интеллектуализации некоторые истории, на которые люди покупаются, просто поражают. Без конца говорят о человеке, который засунул пуделя в микроволновку, чтобы высушить, или про аквалангиста, которого пожарный самолет зачерпнул вместе с водой, а потом выплеснул на лесной пожар. Еще рассказывают о женщине, которая оставила покупки в машине на жаре, а как раз когда она вернулась, упаковка теста взорвалась и забрызгала ей затылок: и женщина была уверена, что в нее стреляли, а тесто – ошметки ее мозгов.

А еще есть миф о группе ученых, которые секвенировали человеческий геном: они могут все про вас объяснить, достаточно посмотреть последовательность ваших генов. Конечно, чей-то двоюродный брат дружит с кем-то, чей дядя божился, что все может объяснить, поскольку помогал секвенировать человеческий геном. Но это не так: мы возвращаемся в царство городских легенд.

Почему люди так цепляются за идею, что гены – это наше все? Теперь особенно очевидно, что это заблуждение. Недавно не только (почти) секвенировали человеческий геном, но и отпраздновали золотой юбилей открытия структуры ДНК. Торжества изобиловали религиозными образами генетического кода как священной реликвии, Кода Кодов.

Эти настроения поддерживают даже биологи – люди, которым платят за то, чтобы они разбирались в предмете получше. Это удивительно, ведь, как подчеркивалось в предыдущих главах, гены сами по себе ничем не управляют. Мы возвращаемся в сферу взаимодействия генов и среды – именно эти слова первыми произносит начинающий биолог.

Представление о взаимодействии генов и среды можно трактовать по-разному. Но по крайней мере это значит, что люди, доказывающие приоритет природы по отношению к воспитанию, отстали как минимум на век. А точнее, это значит, что гены могут (косвенно) давать инструкции клеткам, органам и организмам, как функционировать в среде, а среда может регулировать активность генов в тот или иной момент, – это была одна из основных идей главы «Ген просто так». Но самое значимое здесь то, что непосредственный продукт определенного гена – определенный белок – работает по-разному в разной среде. Так что теоретически у вас есть ген, который в одной среде отрастит вам оленьи рога, а в другой заставит зимой лететь на юг.

Для тех, кто до сих пор сражается в войнах «природа/воспитание», вопрос теперь звучит так: «Ладно, а насколько сильны эти взаимодействия генов со средой?» На одном полюсе – те, кто высмеивает сопоставление рогов и перелетов на юг. С их точки зрения, ген делает либо то, либо другое, а среда может изменять всего лишь скорость, силу или продолжительность эффекта. Но никакие влияния среды не могут кардинально поменять проявления работы гена. Это сродни мысли, что ветер может изменить скорость наковальни, падающей с десятого этажа вам на ногу, но кому какое дело до этого взаимодействия наковальни со средой? А те, кто на другом полюсе, утверждают, что взаимодействия могут иметь огромные последствия – скажем, фактор среды вроде ветра может привести к тому, что удар при падении наковальни будет не сильнее, чем у перышка.

Так что ученые радостно спорят и экспериментируют, разбазаривая деньги налогоплательщиков, которые могли бы пойти на нефтяные контракты. В ходе этих споров полезно не забывать о том, насколько мощными могут быть взаимодействия генов и среды. И три недавних исследования приводят прекрасные примеры.

Первое касается эффектов самой незаметной, недооцененной среды – внутриутробной. Как упоминалось в главе «Генетический ажиотаж», были выведены линии лабораторных грызунов с разными признаками: у одной линии – определенный тип диабета, у другой – гипертония и т. п. Каждая линия – результат близкородственного скрещивания во многих поколениях, животные становятся генетически почти одинаковыми – как клоны друг друга. Если у всех животных этой линии, независимо от лаборатории, в которой они росли, проявляется определенный признак, то вы, возможно, напали на след сильного генетического влияния (и – главная идея главы 3 – даже для некоторых генов, считавшихся безусловно определяющими поведение, часто не обнаруживается устойчивых эффектов в одинаковых условиях).

После всего этого близкородственного скрещивания проводится решающий эксперимент, известный как метод перекрестного воспитания. Предположим, все мыши линии А предпочитают кока-колу, а мыши линии Б – пепси. Возьмите несколько мышей линии А при рождении и отдайте на воспитание мамам в колонии линии Б. Если они все же будут предпочитать колу, когда вырастут, обычно это понимают как поведение, устойчивое к воздействию среды: очко в пользу природы против воспитания. Но насколько актуальны исследования методом перекрестного воспитания?

И здесь выходит на сцену новое исследование нейробиолога Дарлин Фрэнсис с коллегами из Университета Эмори, опубликованное в престижном журнале Nature Neuroscience. Они изучали две линии мышей с различиями в поведении. Упрощая, скажем, что одна линия была более тревожной и пугливой. По сравнению со «спокойной» линией «пугливые» мыши медленнее осваивались в новой обстановке и не так успешно обучались в стрессовых условиях.

Генетики, изучающие мышей, давно знали об этих различиях. Они также подтвердили, что различия в основном обязаны генетике. Действительно, некоторые данные показали, что матери «спокойной» линии более заботливы, чем «пугливые», – они больше вылизывают и чистят детенышей. Эти данные допускали неприятную для «генного лагеря» возможность, что различия между линиями вызваны типом материнства. Но затем провели решающее испытание – мыши «спокойной» линии, которые с самого рождения воспитывались «пугливыми» матерями, вырастали такими же спокойными, как любая мышь их линии.

Но команда Фрэнсис пошла еще на шаг вперед. Пользуясь технологиями оплодотворения «в пробирке», они пересадили оплодотворенные яйцеклетки от мышей «спокойной» линии «пугливым» мышам, которые вынашивали их. Контрольной группе «спокойных» мышей пересадили «спокойные» же эмбрионы – на случай, если сама процедура искусственного оплодотворения и имплантации влияет на результат. После рождения некоторые детеныши «спокойной» линии воспитывались «пугливыми» матерями, а некоторые – «спокойными».

Что же обнаружилось? Когда мыши, по идее генетически «спокойные», развивались и в утробе, и в младенчестве у «пугливых» матерей – они вырастали такими же «пугливыми», как другие мыши «пугливой» линии. Те же гены, другая среда, другой результат.

Это поднимает два вопроса. Во-первых, влияние окружающей среды начинается не с рождения. Какой-то фактор или несколько факторов среды «пугливой» матери во время беременности – уровень стресса, или питание влияют на уровень тревоги и способности к обучению у ее детей, даже во взрослом возрасте. Эти механизмы могут быть связаны с изменениями в структуре мозга, гормональным профилем или обменом веществ. Собственно, некоторые подобные эффекты внутриутробного развития уже описаны и для человека. Второй вопрос? Мыши «спокойной» линии спокойны не только из-за своих генов: среда их внутриутробного и младенческого развития – важнейший фактор[12].

Должно быть, звучит неутешительно для тех, кто горой стоит за городскую легенду о власти генов. Следующий пример еще ярче в основном потому, что сначала он кажется сплошной защитой генетического детерминизма. Это исследование тоже было опубликовано в Nature Neuroscience, а провели его Джо Цьен и его коллеги в Принстоне – те самые ребята, которые придумали мышку Дуги, описанную в главе «Генетический ажиотаж». Как вы помните, Цьен со товарищи создали Дуги, искусственно подсадив ему ген, форсирующий работу определенного класса нейротрансмиттеров (химических веществ, переносящих сообщения между клетками мозга). И это дало гениальную мышь, которая могла решать уравнения и сводить бухгалтерский баланс. Теперь Цьен и команда создали «нокаутную» мышь, которой недоставало ключевого гена, который кодировал рецептор того же самого нейротрансмиттера. И благодаря настоящему колдовству им удалось ограничить этот эффект лишь той частью мозга, которая связана с обучением и памятью, – точность, аналогичная бомбе, которая с двух сотен километров уничтожает только полосатые носки в шкафу Саддама. В результате все, касающееся этого нейротрансмиттера и рецептора к нему, отлично работало, кроме рецепторной системы в конкретной крошечной области мышиного мозга, которая полностью вышла из строя.

Затем авторы показали, что у этих мышей возникают всевозможные проблемы научения. Они едва узнавали предметы, различали запахи (а это, на секундочку, главная специализация грызунов), им с трудом давалось контекстное обучение. Эти подвиды памяти опираются на искусственно ослабленную часть мозга. Авторы прекрасно организовали контрольные группы, и одна из них показала, что типы памяти, не связанные с этой областью мозга, работали у мышей без проблем.

Великолепно, чудесно. Авторы показали, как важны эти рецепторы в этой области мозга у этих мышей. А учитывая, что человеческий мозг обладает такой же нейрохимической системой, напрашиваются всевозможные выводы. У разных людей разные версии гена этого рецептора. И это может привести к различиям в работе рецептора. И это может, получается, привести к различиям в работе памяти. Черта, определяющая нашу индивидуальность, сводится к уровню одиночного гена. Царство ДНК – природа кладет воспитание на лопатки.

А потом авторы сделали кое-что действительно интересное. В психологии есть старая экспериментальная схема, в которой мышиных младенцев переселяют из скучных клеток в стимулирующую обстановку с туннелями, беличьим колесом и прекрасными игрушками. Примечательно, что такие «обогащенные средой» детеныши грызунов вырастают более умными, их мозг лучше развит, все прекрасно. Обогащение среды благотворно влияет даже на мозги взрослых грызунов – хорошие новости для тех, кто вышел из младенческого возраста.

Так вот, Цьен и компания взяли своих генетически отупленных мышей и поместили их – уже взрослых – в обогащенную среду. И удивительным образом это отчасти скорректировало их генетически обусловленную неспособность к научению. Повторюсь: речь идет не о корректировке какого-то легкого генетического нарушения с помощью колес и игрушек. Это был серьезный дефект, полное удаление ключевого гена в области мозга, на которую опирается обучение и память. И правильная среда смогла его исправить.

Такие результаты, как в этих двух исследованиях, могут вызвать приступы паники у матерей-мышей по всему миру: помните, когда мы волновались во время беременности? Помните, как иной раз мы сердились на новорожденного младенца? Может, из-за этого ребенок не поступил в лучший университет. Но эта тема, кажется, далека от человеческих забот. И здесь пора рассказать о последнем исследовании.

Эта эпохальная статья вышла в Science, ее авторы – Авшалом Каспи и коллеги из Королевского колледжа Лондона. Эти ученые проделали работу, которая может посрамить тех, кто публикует наблюдения за кучкой плодовых мушек, живущих всего сутки. Они наблюдали за популяцией из более чем тысячи новозеландских детей с младенчества до взрослого возраста – почти четверть века. В том числе они изучали, кто, взрослея, страдает клинической депрессией. В этой теме важно разобраться получше, учитывая, что депрессия затрагивает от 5 до 20 % людей и может стать угрозой жизни.

Команда Каспи исследовала закономерности проявлений депрессии у своих испытуемых и обнаружила, что она связана с определенным геном. Это занятно, но не революционно. Может, этот ген участвует, скажем, в формировании костей ступни. Хм-м, его связь с депрессией кажется неубедительной – может, это просто ложный след. Но нет, ген, о котором шла речь, находится в центре внимания биохимических теорий депрессии: он кодирует белок, который помогает определять, сколько серотонина попадает в нейроны. Серотонин – это нейротрансмиттер, один из множества находящихся в мозге, но он реагирует на антидепрессанты вроде прозака, паксила и золофта (эта группа лекарств называется «селективные ингибиторы захвата серотонина»). Бывает два варианта гена, регулирующего уровень серотонина (этот ген по некоторым причинам назван 5-HTT). Оба варианта кодируют одинаковый белок, разница в том, сколько белка вырабатывается и насколько успешно он управляется с серотонином. Люди различаются в зависимости от того, какая версия белка 5-HTT закодирована в гене. Так же и приматы: эксперименты уже показали, что вариант 5-HTT у обезьян влияет на то, как они справляются со стрессом.

Так вот, Каспи с коллегами расписали своих испытуемых по категориям – у кого какой тип гена 5-HTT и как это коррелирует с депрессией. Попытаемся корректно сформулировать суть их открытия. Показали ли они, что гены определенного типа вызывают депрессию? Нет. Показали ли они хотя бы то, что определенный тип 5-HTT значительно повышает риск депрессии? Едва ли.

Что же они показали? А вот что: если у вас определенный тип 5-HTT, то у вас повышенный риск депрессии, но только в определенной среде. Что же это за среда? Та, в которой в детстве и юности присутствуют травмы и события, вызывающие масштабный стресс (смерть близкого человека, потеря работы, серьезная болезнь). Испытуемые с «плохим» вариантом 5-HTT, пережившие серьезные стрессы, подвергались вдвое большему риску депрессии и вчетверо большему риску мыслей о самоубийстве по сравнению с испытуемыми с «хорошим» вариантом и аналогичной историей стрессов. Но те, кто не переживал крупных стрессов, никак не страдали от «плохого» варианта 5-HTT. (Эту картину дополняет работа группы ученых из Вюрцбургского университета в Германии, которые показали, что гормоны стресса регулируют активность гена 5-HTT и делают это по-разному в зависимости от варианта 5-HTT).

Так как же ваш вариант 5-HTT связан с риском депрессии? Это попросту некорректный вопрос. Единственный правильный подход здесь – спрашивать, как связан ваш вариант 5-HTT с риском депрессии в определенной среде.

Какие уроки можно вынести из этих исследований? Самый очевидный: берегитесь упрощенных объяснений – природа редко дает однозначные ответы. И храните гены в специально отведенном месте. Иногда генетика говорит о неизбежности: например, если у вас есть ген болезни Хантингтона, то к среднему возрасту у вас с вероятностью 100 % разовьется это ужасное неврологическое заболевание. Но гораздо чаще, чем принято думать, гены означают как слабые места, так и возможности, а не предопределенность.

Из этого факта следует, насколько важна роль общества: гены действительно играют роль в том, что мы ведем себя нежелательным образом. Но наши знания об этих генах учат нас тому, что мы тем более ответственны за создание среды, в которой взаимодействие с этими генами окажется благоприятным.

Исследование Дарлин Фрэнсис и коллег: Francis D., Szegda K., Campbell G., Martin W., and Insel T, “Epigenetic sources of behavioural differences in mice,” Nature Neuroscience 6 (2003): 445.

Как выяснилось, внутриутробная среда оказывает влияние на обмен веществ и на риск метаболических нарушений, репродуктивную функцию, развитие мозга и поведение млекопитающих, в том числе людей, в течение всей жизни. Этому посвящены статьи Barker D., and Hales C., “The thrifty phenotype hypothesis,” British Medical Bulletin 60 (2001): 5; Gluckman P., “Nutrition, glucocorticoids, birth size, and adult disease,” Endocrinology 142 (2001): 1689; Dodic M., Peers A., Coghlan J., and Wintour M., “Can excess glucocorticoid, in utero, predispose to cardiovascular and metabolic disease in middle age?” Trends in Endocrinology and Metabolism 10 (1999): 86; Avishai-Eliner S., Brunson K., Sandman C., and Baram T., “Stressed-out., or in (utero)?” Trends in Neuroscience 25 (2002): 518; и Vallee M., Maccari S., Dellu F., Simon H., LeMoal M., and Mayo W., “Long-term effects of prenatal stress and postnatal handling on age-related glucocorticoid secretion and cognitive performance: a longitudinal study in the rat,” European Journal of Neuroscience 11 (1999): 2906.

Исследование Цьена о мыши с когнитивными нарушениями., которую спасла обогащенная среда: Rampon C., Tang Y., Goodhouse J., Shimizu E., Kyin M., and Tsien J., “Enrichment induces structural changes and recovery from nonspatial memory deficits in CA1 NMDAR1-knockout mice,” Nature Neuroscience 3 (2000): 238. Там же можно найти ссылки на общие обзоры обогащения среды.

Исследование Каспи о «гене депрессии»: Caspi A., Sugden K., Moffitt T., Taylor A., Craig I., Harrington H., McClay J., Mill J., Martin J., Braithwait A and Poulton R., “Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene”. Science 301 (2003): 386. Схожие выводы на примере приматов: Bennett A., Lesch K., Heils A., Long J., Lorenz J., Shoaf S., Champoux M., Suomi S., Linnoila M., and Higley J., ”Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function,” Biological Psychiatry 7 (2002): 118.

Регуляция 5-HTT гормонами стресса: Glatz K., Mossner R., Heils A., and Lesch K., “Glucocorticoid-regulated human serotonin transporter (5-HTT) expression is modulated by the 5-HTT gene-promoter-linked polymorphic region,” Journal of Neurochemistry., 86 (2002): 1072.

Обширная тема взаимодействия стресса и депрессии рассматривается в главе 14: Sapolsky R., Why Zebras Don’t Get Ulcers: A Guide to Stress., Stress-Related Diseases and Coping (New York: Henry Holt, 2004).

И наконец, энциклопедический (в разумной степени) обзор городских легенд в: Brunvand J., Encyclopedia of Urban Legends (New York: Norton, 2002).