Книга: Время генома: Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас

Глава 5 Неприятные находки

Глава 5

Неприятные находки

Я опаздывал, пытаясь успеть на вечернюю встречу – ужин с коллегами в честь визита онколога, известного клинического специалиста по раку толстой кишки из Клиники Мэйо. Утром следующего дня почетный гость читал лекцию. Отдавая дань уважения доктору, мы встретились в районе Ист-Сайд в итальянском ресторане Felidia. Этот ресторан получил признание, эквивалентное Нобелевской премии для итальянской кухни: там ужинал Папа, конкретнее – Его Святейшество Папа Бенедикт XVI. Когда я добрался, все уже сидели за столом. Мне сразу рассказали о нескольких недавних интересных пациентах, которые, казалось, имели отношение ко мне как к парню, который занимается генетическими тестами. Один из них особенно привлек мое внимание.

В свои почти 50 лет Тим Реггерс был успешным предпринимателем в области технологий и программного обеспечения. Он был родом из Нью-Йорка и летом жил здесь, а зиму проводил во Флориде. Он использовал свои знания гелиотехники и материаловедения, чтобы создать наилучшую конструкцию для преобразования солнечного света в электроэнергию. После продажи пары стартапов у него появилось свободное время. Тим с женой недавно вернулись из месячного путешествия. Они посетили технологическую конференцию в Северной Европе и гольф-клуб в Шотландии. Поездка была одновременно приятной и полезной, а по дороге они приобрели новую модель BMW. Но в путешествии человек всегда попадает в новую обстановку. Новая еда, новые впечатления, новый климат. У Тима начали необычно зудеть руки, ноги и все тело. У него появилось что-то похожее на диарею путешественника, но ничего необычного в этом не было. Тим не испытывал ни малейшего беспокойства и вообще чувствовал себя довольно хорошо, только аппетит немного снизился.

Возвращаясь из Европы в Нью-Йорк, он совершал пересадку в международном аэропорту Амстердама. Жена Тима заметила, что его кожа выглядела необычайно темной. Хотя Северная Европа и занимает лидирующее положение в области гелиотехники, туда обычно не ездят загорать. Действительно, погода во время их путешествия была скорее пасмурной и дождливой. Жена также заметила, что белки глаз Тима не такие белые. Скорее, они были желтые. В том же аэропорту они посетили медицинский пункт. Там невозмутимый врач скорой помощи сказал, что у Тима гепатит, который и вызвал желтуху.

Желтуха возникает, когда печень работает неправильно. Печень избавляется от старых эритроцитов, превращая их в желчь, которая выводится через кишечник. Гепатит был самым вероятным объяснением его поноса, желтых белков глаз и бронзового цвета кожи. Тима явно ничто не беспокоило, кроме слегка сниженного аппетита. Ему рекомендовали посетить своего врача в Нью-Йорке, он должен был сделать это после прибытия в аэропорт имени Джона Кеннеди следующим утром. Все казалось довольно обычным и не особенно срочным, поэтому Тим счел, что ему важнее после возвращения навестить своих пожилых родителей.

По возвращению в Нью-Йорк Тим встретился со своим терапевтом, и тот подтвердил, что содержание ферментов печени повышено. Комплекс тестов показал, что печень на самом деле работает нормально, но не происходит правильного оттока желчи в тонкий кишечник, поэтому возникает бронзовый цвет кожи. Врач предположил, что у Тима маленькие желчные камни, которые блокируют желчные протоки, что обычно, но не всегда приводит к боли в правом верхнем квадранте живота. Однако с помощью компьютерной томографии брюшной полости никаких камней не обнаружили. Не было выявлено и других отклонений – опухолей, увеличенных лимфоузлов. Протоки были немного расширены, но в этом не было ничего специфичного. В целом у Тима не было ничего, что могло бы вызвать вопросы у врача.

У матери Тима в возрасте 40 лет был рак желудка. К счастью, симптомы проявились сразу, поэтому тревогу подняли вовремя, болезнь была обнаружена и успешно вылечена. Однако наличие близкого родственника с раком пищеварительной системы заставило домашнего врача задуматься.

Семейный анамнез в сочетании с неопределенностями в диагнозе побудил врача направить Тима на эндоскопическое ультразвуковое исследование. При выполнении этой процедуры тонкая гибкая трубка эндоскопа вводится через рот в желудок и далее по желчным протокам, соединяющим печень и желчный пузырь с тонким кишечником. Через ветвистую сеть протоков желчь выделяется в кишечник, чтобы помочь пищеварению. На кончике эндоскопа есть миниатюрный ультразвуковой датчик, который позволяет выявить аномалии вроде раковых клеток. Ультразвуковое исследование показало, что действительно около желчного пузыря в протоке есть грибовидное образование. Биопсия ткани из этого выроста выявила раковые клетки.

При исследовании не обнаружилось никаких аномалий в других органах, и Тима направили на операцию Уиппла, названную так в честь американского хирурга, который в 1930-х гг. усовершенствовал и без того сложную хирургическую процедуру, впервые описанную в 1898 г.

Мы используем эту процедуру уже более века. Операция, которую модифицировал Уиппл, заключается в удалении нижней половины желудка, желчного пузыря и его протоков, а также примерно двух третей поджелудочной железы, первых нескольких десятков сантиметров тонкого кишечника и лимфоузлов (где раковые клетки могут накапливаться и разрушаться иммунной системой). Дальше начинается процесс реконструкции. Верхняя часть желудка, хвост поджелудочной железы и печень прикрепляются к оставшейся части тонкого кишечника.

Это одна из самых изнурительных и обширных хирургических операций, которая может длиться часами. Она требует значительной выносливости как от пациента, так и от операционной бригады. Даже сегодня после нее не выживает примерно один из 20 или 50 человек, в зависимости от хирургов и больниц. Пациент может потерять более трех литров крови, а удаление большей части поджелудочной железы может затруднить поддержание постоянного уровня глюкозы в крови.

Цель этой операции – добиться полного исцеления. Поскольку вмешательство очень сложное и рискованное, на него идут только в том случае, когда можно удалить все раковые клетки до последней. Повреждения и риск не будут иметь смысла, если рак вернется снова.

В бета-клетках поджелудочной железы вырабатывается гормон инсулин, отвечающий за контроль уровня сахара в крови, поэтому иногда, если удалена слишком большая часть поджелудочной железы, после операции пациент может стать диабетиком. Но если все прошло хорошо, пациент и его пищеварительная система начинают восстанавливаться, это длительный процесс, который будет успешным при наличии терпения и большой заботы со стороны близких и специалистов по реабилитации.

Будучи студентом-медиком, я участвовал в нескольких операциях Уиппла. После открытия брюшной полости задача студентов, дежуривших в операционной, была удерживать в течение нескольких часов хирургический ретрактор, который помогал сохранять большой разрез открытым, чтобы все внутренние органы были видны и доступны для хирурга. Нам советовали не выпрямлять колени и не стоять слишком ровно, так как несколько часов в такой позе могут привести к тому, что кровь уйдет в ноги и студент упадет в обморок в операционной.

Операция Уиппла у Тима длилась более четырех часов. Все получилось, как и было запланировано. Большая часть поджелудочной, начало тонкого кишечника там, где он прикреплялся к желудку, и желчные протоки были вырезаны en bloc (то есть единым блоком), как и положено при этой процедуре.

Операционная бригада успешно выполнила свою задачу, но многое еще оставалось сделать. Изъятую ткань надо было отправить патологоанатомам для визуальной диагностики и проведения исследований. И хотя этим врачам никогда не достается звездной славы хирургов, от незаметной работы внимательного и умного патологоанатома может зависеть жизнь пациента.

Суть науки и искусства патологоанатомии – в распознавании образов. В процессе просмотра тысяч изображений, каждое из которых – тонкий срез ткани, у патологоанатома развивается способность интуитивно различать диагнозы. Это немного похоже на обучение микроскопии. Представления каждого патологоанатома и умения находить закономерности для диагноза были сформированы его наставником так же, как это происходит у экспертов-искусствоведов. Наставников, в свою очередь, учили их собственные наставники. Таким образом, в каждой больнице есть свои традиции патологоанатомической диагностики, а универсальные критерии или стандарты, общие для нескольких больниц, встречаются редко.

Субъективные суждения бывают не менее значимы, чем объективные. Патологоанатомы из одной больницы чаще соглашаются между собой насчет большинства диагнозов, чем те, кто работает в разных учреждениях. Особенно это выражено для редких заболеваний, с которыми мало опыта работы. Помимо внутренней культуры больниц, которая формируется наставниками, иногда существует еще и эффект авторитета, когда все собравшиеся в одной комнате и рассматривающие один и тот же объект пытаются сделать заключение, отражающее мнение либо самого опытного, доминирующего и немолодого врача, либо врача, который говорит четче, громче и самоувереннее остальных{42}.

Когда патологоанатомы рассмотрели под микроскопом часть желчных протоков, которая называется фатеров сосочек, где ранее с помощью УЗИ было обнаружено выпячивание, они увидели вырост, выступающий над протоком. Эта опухоль была размером с ноготь большого пальца (примерно 1 см), внешне похожая на маленькое соцветие брокколи, а ниже располагался сантиметрового размера другой комочек патологических клеток, вросший прямо в основной проток. Но были и хорошие новости: по-видимому, раковые клетки не начали метастазировать.

Патологоанатомы обработали образцы, взятые из опухоли, с помощью почти тех же методов, которые применялись более 100 лет назад, когда клетки окрашивали веществами, изначально используемыми для покраски женской одежды, и полученные препараты обследовали под микроскопом, освещая их снизу. Специалисты охарактеризовали эти раковые клетки как «недифференцированные». Их ядра были похожи на большие, расширенные и злые зрачки глаз. Они были разбухшие, с неупорядоченным, неравномерно распределенным хроматином – молекулами ДНК, намотанными на белки как пряжа на катушки. Словно зомби, эти клетки превратились в нечто ужасное из-за генетических нарушений.

Когда раковые клетки дышали кислородом, питались и делились, образуя дочерние клетки, они вырабатывали вещества, которых нет в здоровых клетках, поэтому их окраска отличалась. Клетки опухоли имели темный оттенок. Их зернистая цитоплазма была дымчато-красной. Ткань, взятую для исследования, обработали формалином и залили воском, чтобы сохранить и зафиксировать клетки и то, что было вокруг них. Затем изготовили тонкие срезы толщиной с человеческий волос и поместили на специальные адгезивные стекла для детального изучения патологоанатомом. С помощью визуального осмотра и других тестов, выявляющих различные белки, подтвердили, что это раковые клетки, произошедшие от клеток желчных протоков. Другой тип лабораторных анализов, в котором используются антитела, чтобы показать наличие или отсутствие различных опухолевых белков, также подтвердил, что это был рак желчных протоков, а не какой-то другой, чьи метастазы занесло сюда. Такую форму рака сложно вылечить. Желчь производится печенью для участия в пищеварении, и клетки, образующие протоки, приспособлены к сложным химическим условиям. Так же как и зомби, раковую опухоль, выжившую в желчных протоках, сложно убить.

Далее возникал вопрос: какого именно типа эта раковая опухоль? Ответ на него важен, потому что от этого зависит, какие противоопухолевые препараты Тим должен принимать.

Раньше, в XX в., диагноз был бы простой – «рак желчных протоков». Часто говорят, что вся история медицинских исследований – это перетягивание каната между двумя лагерями врачей: объединителей и разделителей. Чтобы разобраться в различных болезнях, врачам надо упорядочить их по признакам и симптомам, по причинам или по механизмам, лежащим в основе заболевания. «Объединители» ищут общее в разных болезнях. «Разделители» пытаются разобраться, как похожие на первый взгляд заболевания вызываются на самом деле разными причинами. В целом в последние несколько столетий разделители уверенно вырываются вперед.

В своей практике, когда я работаю с семейным анамнезом, то часто слышу, что чья-то бабушка умерла от «рака в животе» – и больше никаких подробностей. Или отец пациента умер от рака почек или кишечника. Такое общее описание отражает развитие медицины того времени, когда было мало известно про разные типы новообразований, возникающих в одном и том же органе. И сегодня считается нормальной сложившаяся практика наименования разных форм рака по органу их возникновения (рак легких, рак толстой кишки, рак груди и т. д.). Однако, после того как недавно было признано, что рак – это в первую очередь болезнь ДНК, классификацию начали менять, упорядочивая эти заболевания более точно по тому, какие мутации несут опухолевые клетки.

Патологоанатомы нашли то, что стало главной подсказкой для определения типа рака у Тима. Его опухоль была заполнена большим числом лимфоцитов – хорошо узнаваемых иммунных клеток. Это маленькие круглые клетки с небольшим объемом цитоплазмы, поскольку большая часть их занята ДНК-содержащим ядром. Они – часть адаптивной иммунной системы. Предполагается, что эта система возникла примерно 5 млн лет назад у древних челюстных рыб, чтобы бороться с инфекциями, а также, возможно, и с раковыми опухолями. Однако подобные клетки наблюдаются и у просто организованных животных, таких как радиально-симметричные морские ежи. Иногда приходится бить противника его же оружием, и адаптивная иммунная система использует мутации во благо: для борьбы с нашими врагами и ликвидации чужеродных объектов – бактерий, вирусов, а также и раковых клеток.

Это эволюционная война. Каждая из сторон использует мутации и эволюцию, чтобы победить противника. Элитные подразделения спецназа, состоящие из 10 млн T- и B-лимфоцитов, несут на своей мембране белки, похожие на трехмерные замки`, которые в результате комбинации различных мутаций могут принимать почти любую форму. Благодаря процессу, который называется гипермутация, можно с помощью небольшого числа генов, кодирующих эти белки, создавать огромную и разнообразную армию, имеющую буквально миллиарды различных вариантов белков.

Во время этой борьбы T- и B-клетки заглядывают в каждый уголок нашего тела в поисках подходящих «ключей» в виде чужеродных организмов. Большинство этих клеток никогда не найдет инфекционного захватчика с ключом подходящей формы. Однако штабные помощники, которые называются антигенпрезентирующие клетки, помогают T- и B-лимфоцитам найти ключи. И в том редком случае, когда одиночный лимфоцит обнаружит подходящий ключ, которого в норме нет в организме, антигенпрезентирующая клетка запускает процесс клональной экспансии. Он заключается в том, что горстка лимфоцитов начинает быстро и многократно делиться, формируя армию вооруженных лимфоцитов, готовых защищать наш организм. Так армия адаптивного иммунитета получает дополнительные клетки для участия в атаке.

Когда эти T- и B-лимфоциты связываются с белками чужеродной формы на раковых клетках, окружают клетки и атакуют их, такие лимфоциты называют интратуморальными (проникающими в опухоль). Их присутствие – хороший признак по двум причинам. Во-первых, это значит, что иммунная система пациента работает исправно и оказывает сопротивление чужим белкам опухоли (многие формы рака могут сопротивляться и подавлять иммунную систему организма с помощь множества подлых приемов). Во-вторых, это показывает, что на поверхности клеток этого конкретного рака есть специфические белки, и проникающие в опухоль лимфоциты могут их узнать и взаимодействовать с ними при атаке. Таким образом, присутствие лимфоцитов в опухоли – хороший знак. Их многочисленность повышала шансы Тима на победу.

Число интратуморальных лимфоцитов у Тима было необычно велико. То, как они теснились и толкались, стараясь добраться до раковых клеток и вступить с ними в бой, напомнило патологоанатому картину, которую можно часто наблюдать при синдроме Линча (раке толстой кишки). Как уже обсуждалось раньше, мутации в клетках этой опухоли встречаются на порядок чаще, чем в норме, из-за того, что повреждена система исправления ДНК. И поэтому такие клетки синтезируют белки с чужеродной формой, которую может распознать адаптивная иммунная система. Как следствие, в таких образованиях очень много интратуморальных лимфоцитов. И хотя рак желчных протоков при синдроме Линча встречается довольно редко – всего у нескольких процентов пациентов, наблюдение патологоанатома вкупе с раком желудочно-кишечного тракта в семейном анамнезе послужили причиной проведения генетического анализа.

Онколог направил пациента на прием к медицинскому генетику, и я встретился с Тимом и его женой в клинике через несколько месяцев после операции Уиппла. У него не было аденом сальных желез – доброкачественных кожных образований, которые часто встречаются при синдроме Линча и могут подсказать нам ДНК-диагноз. Тим держался уверенно, был в хорошем настроении и начал набирать вес. У него был вид человека, решившего делать все, что нужно, для выздоровления. Его энергичный взгляд говорил, что Тим зол на свою болезнь и хочет покончить с ней. Такой энтузиазм передается врачу, так что доктор и пациент становятся верными соратниками. Мы сделали анализ ДНК крови и обнаружили, что у Тима мутация в гене MSH6. Это одна из редких причин синдрома Линча. Мутация была расположена не в той области гена, которая кодирует белок, а в соседней части, отвечающей за правильное вырезание и сшивание РНК.

Центральная догма молекулярной биологии гласит, что на основе ДНК создается РНК, на основе которой потом с помощью рибосом синтезируется белок. Для многих генов, в том числе и MSH6, РНК формируются отдельными фрагментами, которые затем сшиваются вместе, образуя код для полноценного белка. В нашем случае из-за мутации один участок РНК не соединялся с соседним фрагментом, поэтому последняя часть белка не синтезировалась.

В норме это не порождает проблем, поскольку у нас есть запасная копия большинства генов, которая работает взамен испорченной. Можно провести аналогию с двумя глазами: если мы травмируем правый, то левым еще сможем видеть. Однако у Тима в какой-то момент его жизни в изначально здоровой клетке в глубине желчных протоков произошла поломка и второй копии гена MSH6. Следовательно, этот ген не смог исполнять роль защитника генома в этой единственной судьбоносной клетке, которая изменила всю жизнь Тима. По мере того как эта клетка многократно делилась, она воспроизводила свою ДНК со множеством ошибок, что в конечном счете и привело к онкогенезу – появлению раковых клеток.

Большое число ошибок объясняет и причину, по которой было так много интратуморальных лимфоцитов. Клетки этой конкретной опухоли синтезировали белки со многими «опечатками», потому что белок MSH6, служащий для проверки и исправления «орфографии» ДНК, был утерян. Лимфоциты связывались с этими новыми молекулами, появляющимися на поверхности клетки. Поскольку иммунная система Тима никогда раньше не встречала таких белков, она атаковала раковые клетки точно так же, как клетки, зараженные вирусом.

Восстановление после операции Уиппла непростое, но Тим медленно и уверенно шел на поправку. У Тима не было диабетических проблем, потому что оставшейся части поджелудочной железы хватало, чтобы вырабатывать инсулин и контролировать уровень сахара в крови. Ему стало сложнее полноценно питаться, так как его желудок теперь был более чувствителен к потребляемой пище. Поскольку Тим потерял некоторое количество пищеварительных ферментов поджелудочной железы, он принимал их в виде таблеток четыре раза в день, и это помогло ему набрать около 7 кг после операции.

Затем было ужасное испытание, через которое проходят все онкологические пациенты: наступил день, когда проводят обследование, чтобы проверить, не вернулся ли рак. Тим и его жена облегченно выдохнули, когда узнали, что компьютерная томография брюшной полости не выявила никаких признаков опухоли.

Тим продолжал выздоравливать и набираться сил, надеясь оставить все это в прошлом и жить дальше. Поскольку был выявлен синдром Линча, Тим прошел колоноскопию и эндоскопию желудка и мог планировать дальнейшие диагностические процедуры, чтобы не допустить появления других проблем, связанных с этим синдромом.

Это случилось в конце лета, когда Нью-Йорк был расслаблен, разморен и относительно безлюден. Наконец-то на «аллее больничных уток» можно было легко найти недорогое такси. В один дождливый и ничем не примечательный день Тим вернулся в клинику, чтобы пройти еще ряд тестов, через полгода после предыдущих. Результаты оказались не такими, как мы надеялись. У него обнаружилось три новых неопознанных ярких пятна неправильной формы в печени – неподалеку от места операции Уиппла. Другой анализ подтвердил то, чего никто из нас не хотел бы услышать. Рак Тима вышел из тени. Поскольку желчь из печени стекает по протокам вниз, некоторые раковые клетки, по-видимому, поднялись против течения вверх или, возможно, попали в печень с другой стороны из окружающей соединительной ткани. Хорошо хоть, что был один обнадеживающий признак – за пределами печени не было признаков опухоли.

Теперь в жизни Тима начался новый этап: он попал в сложный мир химиотерапии. Стандартный набор препаратов для рака желчных протоков в среднем продлевает жизнь всего на несколько месяцев и, как правило, не приводит к излечению. Это было не то, что нужно Тиму. Он чувствовал себя хорошо и согласился на новый интенсивный режим, обозначаемый труднопроизносимым акронимом FOLFIRINOX. Иначе говоря, при лечении используются несколько препаратов (в данном случае четыре), и они сильнодействующие. Мои пациенты, принимающие такую смесь лекарств, сравнивали возникающие ощущения слабости и болезненности с тем, будто «большой мул ударил копытом в грудную клетку». Среди прочего в этот набор входит оксалиплатин (вещество, повреждающее ДНК: оно было открыто при наблюдении за гибелью бактерий при взаимодействии с платиной), иринотекан (препарат, проникающий почти в каждую клетку тела и блокирующий раскручивание спирали ДНК при делении) и 5-фторурацил (который похож на тимидин и может встраиваться в нуклеиновые кислоты, делая их более хрупкими и разрушающимися изнутри). В войне против редкой формы рака Тима эти вещества должны были начать батарейный огонь и убить наиболее быстро делящиеся клетки. Этот способ редко используется для атаки на «хемонаивные» опухоли (которые никогда ранее не подвергались химиотерапии) отчасти из-за того, что пациентам трудно переносить побочные эффекты, которые могут быть очень серьезными.

Однако, по общему мнению, потенциальная польза от мучительного и редкого лекарства против рака желчных путей перевешивала мучения. И хотя никому не нравится, когда его лягает мул, эти чудодейственные вещества давали небольшой, но ощутимый шанс на исцеление. Удар наносился с благими целями.

Тиму назначили четыре цикла инъекций FOLFIRINOX. Он прошел их все, держась с оптимизмом, решимостью и упорным желанием победить свой рак. Да, он был утомлен, слаб и помят из-за этой борьбы, но в его печени исчезли все опухоли, кроме двух. Контролируя процесс с помощью рентгена, рядом с этими ужасными пятнами в брюшную полость поместили катетер и разрушили оставшиеся опухоли с помощью высокочастотного излучения.

Три месяца спустя Тим чувствовал себя хорошо, у него были лишь слабые мышечные судороги. К нему вернулся аппетит, и он стал набирать вес. Когда летом Тим сделал очередное МРТ, на снимке не было никаких аномалий.

Затем, осенью, при следующем обследовании выяснилось, что раковые клетки вернулись и разрослись на тех местах, где были уничтожены два пятна. Тиму опять выполнили радиочастотную катетерную деструкцию. Затем еще один круг химиотерапии, уже с меньшим количеством препаратов, которые было легче перенести. Но уже стало ясно, что надо делать что-то еще. Злокачественные террористы защищались, передвигаясь, адаптируясь и постоянно меняя правила игры.

Раньше в онкологии для всех видов рака был принят подход в стиле «одно лечение годится всем». Для распространенных типов раковых опухолей препараты для пациента выбирались на основе доказательной медицины, построенной на широкомасштабных испытаниях. С помощью информации, полученной благодаря этим героическим усилиям, исходя из рациональных соображений, подбиралась определенная комбинация препаратов для химиотерапии. Клинические испытания, упорядоченные, естественно, по месту возникновения раковой опухоли, могут проводиться с участием многих тысяч мужчин и женщин, в них используется статистическая обработка и тщательная диагностика, точная до такой степени, что позволяет выявить разницу в несколько дней жизни при разных способах лечения. Все это предоставляет врачу точную информацию о том, какой способ лечения лучший среди тех, что были доступны на момент проведения исследования.

Этот подход важен для национальной политики в области здравоохранения и для определения того, какие лекарства надо оплачивать. И действительно, качественно выполненные широкомасштабные клинические испытания и доказательная медицина относятся к самым выдающимся достижениям XX в., они способствовали постепенному росту продолжительности жизни. Однако такие работы чрезвычайно дороги, стоимость может достигать более $10 млрд за определенное клиническое испытание. Кроме того, они занимают очень много времени. Как следствие, сейчас есть множество вопросов, для ответа на которые нам не хватает точных данных.

Отчасти поэтому пациенту и его лечащему врачу, непосредственно участвующим в сражении с болезнью, такой подход не всегда годится. Для каждого человека, которому только что диагностировали рак, последствия будут его личными, не статистическим усреднением по сотням или тысячам пациентов. Получая свой план лечения рака, данный конкретный человек хочет, чтобы это было не усредненное решение для среднего гипотетического пациента с серо-коричневой кожей, в которой смешались тысячи разных цветов, а чтобы это была программа, специально разработанная для него или для нее. Этого требует XXI в. Этого требуют наши пациенты.

В борьбе за победу в этой игре Тим и его семья готовы были делать все возможное, чтобы вернуть Тиму жизнь, чтобы с помощью технологий, как на машине времени, возвратиться к тому, что было до того, как ему поставили диагноз. Тима сбивал с толку широкий выбор возможностей. Стоит ли ему остаться дома, принять свою судьбу и максимально увеличить количество времени, проводимое с семьей и друзьями? Или согласиться на экспериментальные препараты и летать туда-сюда из Бостона? Должен ли он гнаться за новыми, связанными с РНК способами терапии, успешно вылечившими от рака мышей в Техасе, но не протестированными на людях? Или отправиться за похожей генетической процедурой в Калифорнию? Чтобы быстро разобраться в теме рака желчных протоков и определить оптимальный план борьбы, Тим искал и взвешивал разные мнения о том, что делать дальше. Он сравнивал и оценивал возможные варианты в Институте рака Дана-Фарбер в Бостоне и в нью-йоркских больницах – Мемориальной и Пресвитерианской, фактически мотаясь между аэропортами Ла-Гуардия и Логан. Таким образом, можно было обговорить и обдумать множество вариантов. Детальное обсуждение и взвешивание всех рисков и преимуществ позволило бы увериться, что построенный на самых современных знаниях план уничтожения микроскопического врага будет точен и надежен.

Затем, чтобы улучшить связь между врачами и выписками в разных организациях и даже на разных континентах, Тим с семьей наняли куратора из PinnacleCare – частной консультативной медицинской службы в Нью-Йорке. Эта служба, помогающая ориентироваться в сложном ландшафте здравоохранения, работает как личная финансовая консультация, но в области здоровья, а не богатства. Она изучает возможности лечащих врачей, представляет независимые медицинские заключения, записывает на прием к труднодоступным специалистам, пытается смягчить риск при принятии решений и делает все остальное, что необходимо. Все это не бесплатно, разумеется.

Медицинским куратором Тима стал бывший работник реанимации. Он сопровождал Тима с семьей в клиники, переводил термины онкологии и генетики на бытовой язык и передавал информацию консультирующим Тима врачам. Они, в свою очередь, изучали ситуацию и советовали, что сделать дальше.

Тим верил в силу современных технологий и стремился точно выяснить, какие мутации произошли в его клетках, чтобы использовать эту информацию для лечения рака. Сейчас, когда мы знаем, что рак возникает из-за повреждения ДНК, меняется вся система понятий, которую используют врачи и ученые для диагностики и лечения. Сегодня мы также знаем, что на генетическом уровне существует огромная неоднородность раковых заболеваний: по некоторым оценкам, количество разных вариантов сопоставимо с числом людей, населяющих Нью-Йорк. Учитывая тысячи и тысячи генетических мутаций, которые могут вызывать то или иное онкологическое заболевание, рак каждого пациента, будь то рак фатерова сосочка или рак груди, имеет свои уникальные особенности. Важно, что медицина, может быть, никогда не встречалась с этими особенностями у какого-нибудь другого пациента.

Это поразительное генетическое разнообразие опухолей плохо укладывается в статистические средние показатели клинических испытаний. Много ли пациентов реагировали на лечение иначе, чем предполагалось на основе статических данных, и насколько сильна была разница? Если обычное снадобье не помогает, каждый мужчина и каждая женщина хотят знать, нет ли где-то на полке другой смеси, которая может победить их рак? Может быть, это препарат для химиотерапии, который обычно не используют для рака в этом органе, но которым успешно лечат другие злокачественные опухоли или вообще используют при других заболеваниях? Пациенты вроде Тима ищут оружие с точным действием, способное метко поразить именно их уникальный рак.

Тим и его семья много слышали из разных источников, в том числе по радио, из рекламы в интернете, от друзей, родственников и нанятого медицинского куратора о новой стратегии борьбы с опухолями – прецизионной медицине. Это совершенно иной подход, отличающийся от традиционной цитотоксической химиотерапии, сила которого скорее в технологии, а не в грубой силе. Прецизионная медицина стремится работать с конкретными, подчас уникальными данными о том, какие именно генетические мутации несет каждая опухоль. Она собирает огромное количество генетической информации об опухолях, нащупывая редкие слабые места у рака, в надежде разработать наилучшую схему атаки на него. С помощью математических алгоритмов и мощных компьютеров, наподобие тех, которые использовались для обработки изображений с беспилотников во время поисков Усамы бен Ладена, исследуются не только хорошо видные даже из задних рядов конференц-зала статистические моды, медианы и средние значения, как в клинических испытаниях, но и малозаметные на графике крайние значения выборки, манящие возможностью исцеления.

Тим подписал согласие пациента, и наша больница отправила образцы его рака желчных протоков. Онколог и больница послали стекла с микрометровыми срезами опухоли для анализа в молодую компанию молекулярной диагностики в Массачусетсе. Это стоило около $6000. Страховая компания Тима отказалась оплачивать счет. Однако из-за особенностей работы медицинской системы в условиях свободного рынка эта компания все равно сделала для Тима анализ, даже притом, что за него никто не заплатил. Это отдельная история, почему биотехнологические компании предпочитают терять деньги сейчас, но при этом захватывать быстроразвивающийся сектор (в данном случае это генетическая диагностика рака), чтобы выиграть в долгосрочной перспективе. Генетическое тестирование без оплаты может принести большую пользу пациентам, которые были первыми пользователями этой, только зарождающейся передовой технологии. Тусклую, полупрозрачную ткань опухоли, прилипшую к стеклу, под большим увеличением с помощью скальпеля из хирургической стали отделили от нераковой ткани и упаковали в пластиковую пробирку. Туда добавили фенол, этиловый спирт, соли и другие реактивы, чтобы очистить ДНК от фрагментов и обломков клеток. Затем ДНК, которая представляла собой незаметную точку на дне пробирки, амплифицировали и разделили на отдельные фрагменты, пропустив через агарозный гель, сделанный из водорослей, собранных в «зарослях» в Тихом океане у берегов Калифорнии. Потом для подготовки ДНК к секвенированию добавили ферменты, в том числе выделенные из бактерий, обитающих в термальных источниках парка Йеллоустоун в Вайоминге. Далее после небольшой подготовки триллионы коротких ДНК фрагментов из опухоли Тима были размещены на маленьких шариках. С фрагментами ДНК связывались комплементарные нуклеотиды, и этот процесс непрерывно фотографировался, чтобы определить точную последовательность нуклеотидов для каждого такого шарика.

Чуть более 200 генов из клеток опухоли Тима были параллельно отсеквенированы в поисках мутаций. И хотя это только около 1 % от всех генов, мы нацелились именно на них по одной важной причине: нарушения работы этих генов на сегодняшний день поддаются лечению. Это используется для нового, более точного способа классификации разных форм рака взамен старого, основанного на местоположении опухоли.

Если мы найдем у Тима такие мутации, это означает, что мы сможем применить существующие методы терапии, чтобы заблокировать те клеточные реакции, которые приводят к разрастанию опухоли. Например, для лечения рака желчных протоков обычно не используют препараты, тормозящие работу мутировавшего гена BRAF, который способствует размножению раковых клеток. Однако если анализ выявит у Тима именно такую мутацию, то Тим станет счастливым исключением и для него эти лекарства будут работать. Это значит, что его болезнь можно контролировать лекарством в виде таблеток без сильных побочных эффектов, ему, возможно, не понадобится пластиковая порт-система для химиотерапии на правой стороне груди и он не получит еще одного удара от огромного мула. А если обнаружится мутация в гене AKT1, значит, Тиму надо попасть в больницу в Германии или в Калифорнии и получить недавно синтезированное низкомолекулярное средство, действующее именно при нарушениях в этом гене (или, может быть, всего лишь горькую таблетку плацебо). Если бы карты легли так, что обнаружилась бы комбинация мутаций, поддающихся воздействию лекарств, что ж, это было бы похоже на флеш-рояль или выигранный джекпот.

Почему бы тогда не проверить все 20 000 генов Тима за $10 000–15 000? В конце концов, это дешевле многих хороших лекарств от рака или стоимости недельного пребывания в больнице. К тому же врачи любят информацию. Однако в данном случае по ряду причин стрелка весов склонилась в сторону «лучше меньше, да лучше».

Помните, что заветная цель прецизионной медицины – найти, как вылечить рак. Единственный вопрос, который серьезно волновал Тима и его семью, – какое именно лекарство точно убьет его опухоль. Если бы мы решили секвенировать весь раковый геном или его большую часть, то получили бы терабайты информации, которая по большей части ничем не помогла бы при выборе лучшей терапии для Тима. Это известная проблема современной прецизионной медицины. Наша способность получить генетическую информацию пока сильно опережает нашу способность понять значение той или иной находки, чтобы подобрать наилучшее лечение для пациента.

Кроме того, специалисты в области секвенирования ДНК знают, что существуют важные типы мутаций, которые в настоящее время могут остаться незамеченными даже при использовании самых современных технологий. Чтобы выяснить последовательность нуклеотидов в гене, все фрагменты ДНК объединяются с помощью компьютерной программы. Этот процесс похож на составление пазла, где из отдельных кусочков можно собрать целую картинку. Однако большинство генов у нас находится в двух копиях. Итак, представьте себе, что вы собираете пазл, где у каждого фрагмента есть копия, а чтобы было еще «веселее», там присутствует куча случайных фигурок, которые вообще не подходят к данной картинке (это потому, что при секвенировании качественные ДНК последовательности всегда смешаны с мусором). Если у вас в конце концов получилось собрать все фрагменты в единую картину и в какой-то из копий осталось место для одного кусочка, то, скорее всего, вы знаете, куда его поставить. Однако, если в этом оставшемся фрагменте последовательность нуклеотидов далека от нормальной, бывает нелегко найти для него правильное место и поэтому его просто выбрасывают в мусорную кучу. Таким образом, если в опухоли присутствуют мутации, сильно меняющие ген, анализ их, к сожалению, не выявляет.

Вспомним, что патологоанатомы изучали срезы опухоли Тима с помощью микроскопа. Так же как работа патологоанатомов важна для анализа пораженной ткани, работа специалистов в области молекулярной генетики необходима для анализа того потока информации, который льется из приборов для секвенирования ДНК и связанных с ними компьютеров. К сожалению, клинические молекулярные генетики, работающие в самой передовой области науки, сильно различаются по своим способностям. Очень хорошо, если вы знакомы со специалистом, который точно знает, как все устроено.

Когда мы искали молекулярного генетика для Тима, нам не был нужен «узкий специалист широкого профиля». Мы хотели найти экспертов, которым были бы известны все тонкости сбора информации о мутациях в интересующих нас генах. Моя личная гипотеза, не подтвержденная никакими клиническими испытаниями, заключается в том, что мы получим более качественную информацию о мутациях, для которых есть лечение, если выберем лабораторию с лучшими экспертами и позволим им сосредоточиться на небольшом количестве генов.

Был случай, когда один практикующий врач обратился ко мне по поводу выбора правильного диагноза. Примерно в течение месяца он наблюдал трех неродственных пациентов с раком толстого кишечника. Опухоли свидетельствовали о наличии мутаций, приводящих к синдрому Линча, однако анализ ДНК, взятой из клеток крови (то есть не из раковых клеток) дал отрицательный результат при проверке на множество мутаций, связанных с раком. На основе своего опыта, анализа опухоли, а также личного и семейного анамнеза пациента я предположил что по меньшей мере в одном случае мы имели дело с синдромом Линча. Подозревая, что во всех трех случаях эти мутации просто-напросто ускользнули, я связался с директором молекулярно-генетической лаборатории, в которой проводили анализ, и попросил его перепроверить исходные данные. И действительно, при внимательной проверке результатов секвенирования генов обнаружились малозаметные мутации, при которых в одной из двух копий исчезает несколько участков, кодирующих белок, при этом в оставшейся части сохранится нормальная последовательность ДНК. У одного из пациентов это случилось в гене MLH1 и было подтверждено дальнейшими экспериментами. Примерно 80 % случаев синдрома Линча вызывают мутации типа делеций и дупликаций. Поэтому я и сомневаюсь, что в загруженных молекулярно-генетических лабораториях заказ сразу многих тестов даст лучший результат.

Поиск мишеней для лечения Тима оказался успешным. В опухолевых клетках анализ выявил мутации в генах ERBB2 и EGFR, для которых есть лекарства уже одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а также препараты, находящиеся на стадии клинических испытаний.

Одним из первых препаратов направленного действия в химиотерапии был «Трастузумаб». Это антитело, которое связывается с белком, продуктом гена ERBB2, и блокирует передаваемые им сигналы. Ген ERBB2, описанный впервые под названием neu в 1979 г. учеными из Массачусетского технологического института, играет важную роль в развитии многих типов раковых опухолей. Однако из-за того, что мутация в этом гене чаще обнаруживается при раке груди, чем при других формах рака, а в онкологии сохраняется традиция классификации опухолей по пораженному органу, мутации в ERBB2 ищут обычно при раке молочной железы.

По иронии судьбы, несмотря на всю важность ERBB2 в качестве мишени для противораковых лекарств, изначальные доклинические исследования этого гена, проведенные в 1980-х гг. и показавшие возможность воздействия на него препаратами, не удалось воспроизвести в работах, выполненных несколькими конкурирующими лабораториями. Это замедлило разработку препаратов направленного действия против опухолей, связанных с мутациями в ERBB2. Впоследствии несовпадение данных связали с «использованием загрязненных реагентов, неисправностью техники и глупыми ошибками в лабораториях, проводящих эксперименты»{43}. Исследования по разработке препарата против опухолей, связанных с мутациями в ERBB2, застопорились еще на несколько лет, пока у матери вице-президента биотехнологической компании Genentech не диагностировали рак молочной железы. Только тогда эти работы были возобновлены. Изначальное исследование воспроизвели, и в соответствии с самыми строгими стандартами в онкологии было подтверждено, что препарат продлевает жизнь пациентов с раком груди. На сегодняшний день существует три работающих препарата, тормозящих действие белка ERBB2, и еще несколько находятся в стадии разработки. Кроме того, сейчас мы знаем, что, как и предполагалось изначально, этот ген интенсивно работает не только при раке груди, но также и при других типах раковых опухолей.

Когда у Тима начался следующий этап химиотерапии, к его обычным лекарствам добавили «Трастузумаб». Ознакомившись с имеющимися основаниями, страховая компания оплатила этот препарат, хотя его воздействие на рак желчных протоков никогда не проверяли в рандомизированных клинических исследованиях. Как и предполагалось, опухоли в печени Тима уменьшились, а самому ему стало лучше. Его рак не исчез полностью, но Тим чувствует себя хорошо и доволен, что перед ним открылись возможности, которых не было раньше.

Ограничение числа анализируемых генов дает еще одно преимущество – таким образом, мы можем избежать синдрома инциденталомы. Так называют проблему, которая возникает, когда находят что-то изначально незапланированное, отвлекающее от основной проблемы. И иногда это может иметь неожиданные и серьезные последствия.

Эта распространенная проблема в медицине касается не только генетических анализов. Например, у здорового парня, который играет в теннис, вдруг заболело плечо. Врач направил его на МРТ плечевой кости, но пациент захотел сделать сканирование всего тела, «так, на всякий случай». Почему бы и нет, если страховая это оплатит. Но любопытство наказуемо. И вот МРТ выявила какое-то пятнышко в правом легком. В результате интервенционный радиолог, проткнув это маленькое пятнышко иглой для биопсии, определил, что это просто узелок, с клинической точки зрения не представляющий никакого интереса. Отличная новость! Однако в процессе прокалывания врач случайно проткнул легкое, случился его коллапс, и наш бедный парень оказался в больнице с трубкой в груди. После того как он оправится от коллапса легкого, ему придется еще ждать некоторое время, прежде чем он сможет вернуться на теннисный корт. Это доброкачественное образование в легком никогда бы не причинило ему столько проблем, если бы он не делал сканирование всего тела. Такие желания пациентов поддерживаются нашей системой здравоохранения с ее гонорарным способом оплаты[11].

Случайные находки создают особенно много проблем, когда выполняются сложные тесты, такие как секвенирование генома. На самом деле при секвенировании всего генома мы имеем дело с 3 млрд отдельных тестов. Но случайные находки могут появиться и при проверке небольшого набора раковых генов, включающего всего пару сотен, а не тысячи генов.

Вероника – еще один мой пациент. Она прошла генетическое тестирование на похожий набор генов, чтобы выяснить причины рака яичников, который возник у нее еще в молодости. Только один ген из всего набора нес мутацию. Это была замена одного нуклеотида в гене TP53, одном из самых известных генов во всем мире. Про него написано тысячи статей. Его называют «стражем генома». Целые научные карьеры были посвящены изучению механизмов его работы. И поскольку он так активно изучается, у TP53 есть собственная база данных по всем его мутациям, а такой ресурс редко встречается для других генов.

Белковый продукт гена TP53 предотвращает развитие рака. В первую очередь перед началом деления клетки он помогает определить, есть ли повреждения в клеточной ДНК. Таким образом, он помогает блокировать деление клеток со многими мутациями и, следовательно, снизить риск появления измененных раковых клеток.

Парадоксально, что, когда мутация возникает в самом TP53, клетки с поврежденной ДНК начинают бесконтрольно, неуправляемо делиться, образуя опухоли. Поэтому в видоизмененной форме этот важнейший антираковый ген сам участвует в формировании большого разнообразия опухолей.

Поиск клинических исследований той мутации, которая была в опухоли Вероники, ничего не дал{44}. И хотя мутации в TP53 связаны с устойчивостью опухоли к стандартным противораковым препаратам, все равно оставалась вероятность, что при такой мутации химиотерапия подействует.

У нас не было четкого пути. К сожалению, несмотря на все, что мы знаем про множественную роль TP53 в различных механизмах подавления опухолей, выявление мутации в этом гене не играет большой роли для поиска оптимального лечения. За пределами научных знаний онкологи должны руководствоваться своей интуицией, решая, что лучше для каждого конкретного пациента. Персонализированный подход в онкологии, как и ее точность, пока оставляют желать лучшего. Я уверен, что когда-нибудь мы сможем решить эту проблему и создать эффективное лечение для восстановления функций TP53. К сожалению, этот день еще не настал.

Находка мутации в опухоли Вероники вызвала много вопросов. При секвенировании генома ее опухоли обнаружилась действительно вредная мутация в TP53. Однако мы пока не могли сказать, возникла ли мутация недавно во время образования опухоли (соматическая мутация) или же все клетки Вероники несли эту мутацию (герминальная мутация).

Генетическое заболевание, при котором все клетки тела несут мутацию в гене TP53, называется синдромом Ли – Фраумени, в честь американских врачей Фреда Ли и Джо Фраумени-младшего, которые впервые его описали. Этот синдром передается из поколения в поколение, но примерно у 20 % пациентов это заболевание развивается из-за недавно возникшей мутации и обнаруживается в их семье впервые. У родственников пациентов с синдромом Ли – Фраумени после 50 лет риск возникновения злокачественных образований в 25 раз выше, чем в среднем по популяции. У людей с такой мутацией больше вероятность развития разных форм рака, как часто встречающихся, так и более редких, в том числе и рака яичников, как у Вероники.

У Вероники с обеих сторон есть родственники, у которых были множественные раковые опухоли. Если все клетки Вероники несут мутацию в ДНК, это означает, что она передается по наследству и ее могут получить оба ребенка Вероники. Я объяснил ее семье, что на настоящий момент мы не знаем этого точно. Конкретно ее мутация в TP53 не встречалась ранее у пациентов с синдромом Ли – Фраумени. Но что если это редкий вариант? Существуют редчайшие генетические аллели, которые нам не известны, некая «темная материя» генома. Или же дело в том, что в публичных базах данных очень мало информации об особенностях генов женщин северно-европейского происхождения, чтобы мы могли сравнить.

Эти находки заставили Веронику и всю семью сильно волноваться, как если бы этот рак мог дать метастазы в ее детях. И теперь, когда мутация была определена, было важно понять, могла ли она передаться детям Вероники. Дети с синдромом Ли – Фраумени должны регулярно проходить обследование, потому что у них велика опасность появления рака крови, мышц, мозга и других органов.

Обычно мы не проводим детям до 18 лет генетические анализы на те онкологические синдромы, которые проявляются у взрослых, а не у детей. Почему? Потому что положительный результат только усилит излишнюю тревогу.

Однако в случае синдрома Ли – Фраумени мы делаем анализ детям, поскольку это имеет практические последствия: если интенсивно отслеживать появление опухолей, можно уменьшить страдания и спасти жизни. Получается парадокс: когда мутация гена TP53 находится только в опухоли, с этим ничего сделать нельзя, но когда она есть у всей семьи, то помочь можно. Это одно из тех заболеваний, на которые делают преимплантационное генетическое тестирование при искусственном оплодотворении, чтобы родители могли иметь детей без склонности к развитию рака.

Анализ мутаций в гене TP53 Вероники пришел с ясным ответом: результат не отрицательный, а положительный. Однако преимущество данных, полученных массовым параллельным секвенированием, заключается в том, что вы получаете количественную информацию, которую можно как-то использовать. Поскольку такие данные обычно не предоставляются, мы позвонили в проводившую тест компанию и спросили, какая доля ДНК несла эту мутацию? После паузы они вежливо ответили, что такой ДНК было ровно 5 %, что позволило предположить, что мутация есть только в опухоли и не передастся детям. Синдром Ли – Фраумени – заболевание с доминантным типом наследования, следовательно, у больного человека 50 % этих генов должно нести мутацию, а 50 % – нет. И если бы в анализе Вероники этот ген был бы в равной степени представлен мутантным и нормальным вариантами, можно было бы предположить, что это наследуемая форма заболевания, и это дало бы повод для дальнейшего тестирования ее ДНК, взятой из других клеток. Но в данном случае родственники Вероники могли не волноваться по поводу передачи синдрома Ли – Фраумени. К несчастью, Вероника из-за своей болезни ушла в мир иной и не получила никакой пользы от проведенного ДНК-анализа.

В качестве еще одного примера можно вспомнить Лоуренса Эндрю Мэгика, или просто Ларри. Ларри было 35 лет, и он был уважаемым иммунологом в Нью-Йоркском медицинском институте, где считался крупным специалистом в области связывания антител с их мишенями. Он прекрасно себя чувствовал и был в отличной форме, накатывая сотни километров на велосипеде каждые выходные в Нью-Джерси. Ларри никогда не курил, пил только за компанию, из лекарств принимал исключительно мультивитамины и во время работы не сталкивался с необычными химическими или радиационными канцерогенами. В один прекрасный летний день, в обеденное время после одной из его велопрогулок, у Ларри неожиданно случилось стойкое расстройство желудка. В первую очередь он связал это с тем, что съел слишком много сметаны в забегаловке с мексиканской кухней. Он прошел обследование, и анализ крови показал, что нарушена работа печени. Затем у него появилась боль в средней части спины. С помощью компьютерной томографии была обнаружена опухоль в области головки поджелудочной железы. Как и Тиму, Ларри пришлось пройти операцию Уиппла для удаления большей части поджелудочной железы. Патологоанатомы легко обнаружили множество раковых клеток, выбравшихся из поджелудочной железы в вены, и лимфатические сосуды. Это был дурной признак. Во время операции было хирургически удалено 11 из 22 лимфатических узлов. Патологоанатомы обнаружили в них клетки, такие же как в опухоли, и это означало, что рак уже распространился за пределы поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы – один из самых страшных диагнозов в медицине. Через пять лет после постановки диагноза только 8 % пациентов все еще живы. Это такое заболевание, для которого необходимо искать более эффективные способы лечения.

Ларри получил стандартную начальную терапию препаратом под названием гемцитабин, который почти без разбора убивает все быстро делящиеся клетки. Однако, несмотря на лечение, у Ларри образовались три новых метастаза в печени. Кроме того, он стал очень уязвим для инфекций, так как препарат сильно понизил содержание лейкоцитов в иммунной системе. Для борьбы с опухолями в печени Ларри, как и Тим, перенес «удар мула» под названием FOLFIRINOX и был настолько измотан, что ему было сложно дойти утром до работы. Невзирая на эти трудности, Ларри занялся самообразованием в области онкологии. Он читал о причинах рака поджелудочной железы и обсуждал со своим врачом статьи из New England Journal of Medicine про плюсы и минусы различных видов лечения. Оставаясь уважаемым коллегой, он превратился в активного участника собственного лечения.

Ларри пришел ко мне делать генетический анализ, поскольку интересовался своим новым диагнозом в связи с семейным анамнезом. Его мать пережила многое. У нее нашли рак толстого кишечника, когда ей было 40 лет. В 60 лет обнаружили рак эндометрия и вслед за этим в 70 лет смертельный рак груди. Рак груди обнаружили у бабушки с материнской стороны, когда ей было 50 лет, а у кузины Ларри его нашли в 30 лет.

Генетический анализ показал, что у Ларри есть мутация в гене BRCA2. Гены, повышающие риск развития рака яичников и молочной железы BRCA1 и BRCA2, пожалуй, самые печально известные причины генетических заболеваний. Многие знаменитости, среди которых Анджелина Джоли, Шэрон Осборн и Мелисса Этеридж, сыграли важную роль, показав общественности возможные преимущества генетического тестирования на мутации в этих генах для тех женщин, у кого высокий риск развития рака груди. Гораздо менее известно, что и мужчины могут пострадать от этих мутаций. Эти же гены повышают риск развития рака поджелудочной железы и других органов.

Ларри был евреем-ашкенази. Примерно каждый 40-й представитель этой группы несет мутацию в генах BRCA1 или BRCA2. Можно сравнить этот показатель со средним по Америке – на 500 человек будет один носитель мутации. Среди ашкеназских евреев примерно у 90 % носителей имеется какая-то из трех характерных мутаций. Эти же три мутации встречаются у латиноамериканцев, видимо, потому, что в XV в. некоторые евреи перешли в католицизм или исповедовали иудаизм тайно, под страхом аутодафе испанской инквизиции (как и в случае болезни Гоше, о которой я рассказывал выше, мутация распространилась, вероятно, из-за внутригрупповых браков среди евреев, живших в то время в Европе).

Рак молочной железы развивается чуть больше чем у половины женщин – носителей мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 и примерно у каждой шестой в течение жизни возникает рак яичников. Риск развития рака поджелудочной железы составляет 5 %, но он одинаков и для мужчин, и для женщин.

В поисках наилучшего лечения Ларри прочел о недавно разработанном классе препаратов, называющихся ингибиторы PARP, которые только проходили клинические испытания. У этих веществ побочные эффекты были гораздо слабее, чем у тех препаратов, которые он принимал ранее.

У клеток с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 нарушена способность ремонтировать разрывы в обеих нитях двойной спирали ДНК, так называемые двухцепочечные разрывы. PARP1 – важный фермент для исправления одноцепочечных разрывов. Когда препарат тормозит действие PARP1, клетки с мутацией в генах BRCA1 или BRCA2 умирают чаще, чем окружающие их здоровые клетки. Ларри увидел на сайте clinicaltrials.gov (поддерживаемый Национальными институтами здравоохранения полезный ресурс для поиска информации о клинических испытаниях), что в больнице в Филадельфии проводят исследование ингибиторов PARP, в котором он может принять участие. И хотя Ларри пришлось принимать по пять таблеток препарата «Рукапариб» дважды в день, побочных эффектов почти не было. Через несколько месяцев Ларри снова чувствовал себя хорошо и опять начал ездить на велосипеде в выходные. Мы надеемся, что его хорошее состояние и дальше сохранится.

Сейчас для онкологических пациентов с плохим прогнозом появляются новые надежды. Лечение пошло на пользу Тиму и Ларри, и они оба очень благодарны за то дополнительное драгоценное время жизни, которое получили после этого лечения.

У нас имеются запасные варианты борьбы с опухолью Тима. Кроме ERBB2, в его раковых клетках активно синтезируется рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) – мембранный белок, способствующий росту клетки. Этот ген часто экспрессируется в раковых опухолях ободочной и прямой кишки, легких, головы и шеи. Уже доступны несколько препаратов, чтобы атаковать эту мишень. Поскольку изначальная опухоль фатерова сосочка Тима могла мутировать после нескольких циклов химиотерапии, то, возможно, в выживших клетках опухоли надо искать новые мишени, поддающиеся действию лекарств. И кроме этого, с учетом высокой частоты мутаций при синдроме Линча и большого числа лимфоцитов, проникающих в опухоль, есть еще одна возможность: с помощью нескольких новых мощных препаратов, влияющих на иммунную систему, усилить атаку адаптивной иммунной системы на рак.

И хотя эти новые подходы и не дотягивают до заветной мечты о полном излечении от рака, они позволяют посмотреть на рак как на хроническое заболевание, которое можно контролировать, если понимать, откуда берутся эти ужасные клетки, и иметь арсенал лекарственных средств для борьбы с ними. И несмотря на то, что перед онкологией лежит огромный путь не только с научной точки зрения, но и с позиции финансовой доступности для пациентов, понимание генетики рака дает нам ощущение движения вперед и вселяет оптимизм.