Warning: date(): It is not safe to rely on the system's timezone settings. You are *required* to use the date.timezone setting or the date_default_timezone_set() function. In case you used any of those methods and you are still getting this warning, you most likely misspelled the timezone identifier. We selected the timezone 'UTC' for now, but please set date.timezone to select your timezone. in /home/admin/web/ours-nature.ru/public_html/new_site/book_print.function.php on line 421
Нейрогормональный контроль / Старение и увеличение продолжительности жизни / Библиотека / Наша-Природа.рф

Книга: Старение и увеличение продолжительности жизни

Нейрогормональный контроль

<<< Назад
Вперед >>>

Нейрогормональный контроль

Современная наука пытается выяснить физиологические механизмы поведения, эмоций, инстинктов, памяти. Однако она еще далека от того, чтобы понять, почему один человек гениален, а другой примитивен; почему один страстен, а другой холоден. В поиске этих механизмов, так же как и в анализе приспособительных возможностей организма, большое внимание уделяется гормонам.

Гормоны — физиологически высокоактивные вещества. Они синтезируются в железах внутренней секреции, оказывают также регуляторное влияние на все важнейшие стороны метаболизма клеток, включая и генетический аппарат, биосинтез белка. Роль гормонов в регуляции деятельности организма так велика, что недостаток или избыток ничтожного их количества может стать причиной грубых нарушений в организме, болезней, резких изменений психики, поведения, эмоций, ослабления работоспособности.

Пожалуй, ни в одной другой области геронтологии исследователи не были так категоричны, как при изучении роли желез внутренней секреции в механизме старения. Подкупало внешнее сходство явлений: удаление ряда желез вызывает сдвиги в организме, напоминающие признаки старения, а введение гормонов, экстрактов желез, их подсадка во многом восстанавливают уровень деятельности организма. Это привело к тому, что в последние годы пристальное внимание исследователей привлекают возрастные изменения гормональной регуляции, используются новые методические возможности, накапливается большой фактический материал. Представление о снижении концентрации всех гормонов в крови оказалось неверным. Концентрация половых гормонов, гормонов щитовидной железы, некоторых гормонов гипофиза к старости падает; содержание гормонов коры надпочечников — альдостерона, кортизола — не изменяется, а концентрация многих гормонов гипофиза — аденокортикотропного гормона (АКТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) — в старости растет. Каждая клетка находится одновременно под контролем многих гормонов, и характер этого влияния сложно изменяется (рис. 25).


Рис. 25. Изменение концентрации различных гормонов в крови (сдвиг по отношению к молодому возрасту).

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон гипофиза; ЛГ — лютеинизирующий гормон гипофиза; СТГ — соматотропный гормон гипофиза; АКТГ — адренокортикотропный гормон гипофиза; ТТГ — тиреотропный гормон гипофиза; Т3 и Т4 — гормоны щитовидной железы

Принципиально важен системный подход, анализ гормональных механизмов с позиций саморегуляции. В подавляющем большинстве случаев, анализируя возрастные изменения, исследователи ограничивались характеристикой деятельности железы, секреции того или иного гормона. Вместе с тем, чтобы объяснить возрастные изменения гормональной регуляции, необходимо для каждого из ее типов проследить сдвиги в разных звеньях цепи нейрогормональной саморегуляции: гипоталамо-гипофизарный контроль железы (образование и выделение гормонов) — транспортные формы гормона в крови — обмен гормона в ткани — реакция тканей на действие гормона (прямая связь) — влияние гормонов на центры (обратная связь) и др.

Сложнейшие взаимоотношения между нервной и эндокринной системами определяются, как мы уже указывали, функцией гипоталамуса, его нейросекреторной деятельностью. В составе нейросекрета много посредников, активизирующих или угнетающих гормонообразование в гипофизе. Эти гипоталамические медиаторы (посредники) называются рилизинг-факторами (от англ. "releasing" — освобождающий). Кроме рилизинг-факторов, в гипоталамусе образуются вещества — химические предшественники некоторых гормонов гипофиза.

Клетки, образующие нейросекрет, в свою очередь находятся под влиянием выделяющихся в окончаниях нейронов медиаторов — норадреналина, серотонина, ацетилхолина, ?-аминомасляной кислоты и др. Одни из этих медиаторов в большей мере активируют, другие подавляют синтез рилизинг-факторов. Более того, возбуждающие и тормозные влияния могут осуществляться одним и тем же медиатором за счет соединения с различными рецепторами клетки. При старении неодинаково в разных ядрах гипоталамуса изменяется синтез медиаторов, что изменяет запуск всей нейрогормональной цепи. В ряде ядер существенно падает обмен этих веществ. При старении ослабляется синтез ряда рилизинг-факторов. Вместе с тем секреция многих гипофизарных гормонов растет. Это происходит в результате роста чувствительности секреторных клеток гипофиза к рилизинг-факторам.

Многие гормоны находятся в крови как в свободном, так и в связанном состоянии. Оказалось, что при старении снижается доля связанного гормона (щитовидной железы, коры надпочечников), и за счет этого поддерживается достаточный уровень физиологически активной свободной формы. При старении изменяется реакция клеток на действие ряда гормонов.

Важно и то, что возрастные изменения реакции тканей не укладываются в количественные категории "больше — меньше". Часто возникают качественные различия в реакциях. К примеру, половые гормоны, активизируя у молодых и взрослых животных синтез белка, у старых могут стимулировать распад. Адреналин вызывает у старых животных не рост, а падение тонуса сосудов и т. д. Тироксин может у старых животных стимулировать синтез белка, а у молодых — распад. Чрезвычайно важно, что дозы гормона, стимулирующие у молодых животных ту или иную функцию, у старых могут ее подавлять. Иными словами, один из механизмов старения может состоять в активном подавлении гормоном функции той или иной железы, ткани-мишени.

Большую роль в механизме старения играет угасание функции половых желез. Оно приводит к ослаблению половой активности, потере репродуктивной способности, к большому комплексу возрастных изменений, происходящих во время климактерического периода. Неверно связывать, как это делают многие, начало старения с развитием климакса. Ведь климактерический период — следствие предшествующего старения. Климакс, потеря репродуктивной способности ограждают будущие поколения от передачи нарушенной генетической информации, накапливающейся в половых клетках с возрастом. В этой сопряженности генетической и гормональной перестройки — важный адаптивный механизм сохранения полноценности вида. Угасание функции половых желез благодаря множеству связей перестраивает весь контур нейрогуморальной регуляции в стареющем организме. Эти сдвиги нередко становятся возрастной предпосылкой развития атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, опухолей. Кроме того, половые гормоны обладают анаболическим действием, активируют биосинтез белка, и изменение их концентрации в крови существенно влияет на старение организма.

Система саморегуляции половых желез может быть представлена так: гипофизарные гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ) активируют синтез половых гормонов (прямая связь), а половые гормоны действуют на ткани и по принципу обратной связи влияют на синтез гонадотропных гормонов. В старости у мужчин существенно снижается секреция мужского полового гормона — тестостерона (рис. 26). Концентрация женского полового гормона (эстрадиола), количество которого у мужчин невелико, в старости даже нарастает. У женщин падает содержание в крови эстрадиола и прогестерона. Наряду с этим растет концентрация гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ). Можно полагать, что события развиваются следующим образом: сначала ослабевает секреция половых желез, а затем по принципу обратной связи активируется синтез гонадотропных гормонов. О правоте этого предположения свидетельствуют данные Н. С. Верхратского и Е. В. Мороз. Они показали, что снижение концентрации половых гормонов в крови наступает у мужчин и женщин раньше, чем рост ФСГ и ЛГ (рис. 26).


Рис. 26. Изменение с возрастом у женщин концентрации гонадотропных и половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в крови. Обозначения те же, что на рис. 25

В механизме старения организма играют роль изменения функций щитовидной железы. Известно, что ее гормоны — тироксин и трийодтиронин — регулируют активность более ста ферментов, влияют на процессы биосинтеза белка и генерации энергии в клетке. При старении снижается активность системы тиреоидной регуляции, и это может стать одной из причин многообразных сдвигов: падения потребления кислорода, образования богатых энергией соединений, изменения в биосинтезе белка, сдвигов в течении основных процессов в центральной нервной системе, снижения сократительной функции сердца и др.

С возрастом наступают неравномерные изменения как на этапе прямой, так и обратной связи в системе тиреоидной регуляции. Наряду со старением развиваются и процессы витаукта. Они направлены на сохранение функции щитовидной железы. К ним можно отнести снижение количества связанных и увеличение свободных форм гормона, повышение чувствительности щитовидной железы к тиреоидному гормону гипофиза а тканей — к действию гормонов щитовидной железы и др. Однако, несмотря на эти проявления витаукта снижение надежности функции щитовидной железы с возрастом нарастает. В основе этого лежат нарушения обмена веществ и структуры клеток щитовидной железы.

С возрастом развивается скрытая инсулиновая недостаточность. Уровень сахара крови у здоровых старых людей существенно не изменяется, однако их толерантность, устойчивость к углеводам падает. При сахарной нагрузке у пожилых и старых людей, по сравнению с молодыми, концентрация сахара крови становится выше и медленнее возвращается к исходному уровню. Более того, инсулиновая недостаточность нарастает, чаще развивается диабет. В США заболеваемость диабетом у мужчин до 25 лет — 1.1 на 1000 человек населения, у 55-64-летних — 25.2, у 65-74-летних — 37.4.

Известен ряд гормонов, вызывающих мобилизацию углеводов из тканей и, соответственно, рост уровня сахара в крови: адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды и др. Им всем противостоит всего один гормон — инсулин. Быть может, в этом одна из причин возможного срыва столь важного механизма. По современным представлениям, инсулин усиливает транспорт сахара, аминокислот, ионов через клеточную мембрану, стимулирует биосинтетические процессы, а также снижает катаболическое действие других гормонов (гормона роста, гормонов коры надпочечников).

Долгое время все казалось ясным и простым: при старении снижается функция поджелудочной железы, и это ведет к недостатку инсулина в крови со всеми последующими нарушениями обмена веществ в организме. Однако работы последних лет, в том числе данные, полученные в нашей лаборатории, показали, что дело обстоит значительно сложнее.

Оказалось, что у пожилых людей с пониженной толерантностью к углеводам, т. е. у людей, медленнее усваивающих этот углевод, количество инсулина в крови велико, однако он не активен. Частично это связано с тем, что при старении в крови нарастает концентрация веществ, ингибирующих, подавляющих активность свободного инсулина. Комплекс инсулина с этими веществами становится неактивным. Инактивация части свободного инсулина в старости была показана большой серией опытов. Инсулин в одном и том же количестве добавлялся к сыворотке крови молодых и старых животных. Вслед за тем сравнивалось действие этих растворов на сахар крови, образование гликогена, МП клеток, электрическую активность мозга и др. Результат был однозначен: во всех случаях минимальный эффект вызывал инсулин, находящийся в сыворотке крови старых животных. Следовательно, в крови старых животных действительно содержатся вещества, инактивирующие свободный инсулин. Их природа до конца не изучена. Судя по всему, это — белки, один из которых — синальбумин. Низкая активность инсулина может быть также связана с переходом в кровь проинсулина — предшественника активного гормона. Кроме того, напомним, что инсулин в регуляции углеводного обмена противостоит целой группе гормонов. С возрастом соотношение сдвигается в сторону этих контринсулярных факторов.

Ингибирование свободного инсулина приводит к тому, что он становится неэффективным; на этой основе может развиваться инсулиновая недостаточность. В ответ мобилизуются определенные механизмы, направленные на восстановление уровня инсулиновой активности крови. Известно, что кровь, оттекающая из поджелудочной железы, попадает в печень. В клетках печени содержится фермент инсулиназа, который расщепляет часть поступающего из поджелудочной железы инсулина. По нашим данным, в старости резко, почти вдвое, снижается активность инсулиназы: (84.7±4.8)% У молодых крыс, (48.3±8.9)% У старых. Это предупреждает от разрушения значительные количества инсулина и способствует нарастанию его содержания в крови.

Инсулин синтезируется в ?-клетках поджелудочной железы. Существуют два фактора регуляции процесса синтеза и выхода инсулина из железы: глюкоза и холинергические нервные влияния. Клетки поджелудочной железы имеют специфическую систему, рецепторы, чувствительные к глюкозе. Раздражение рецепторов глюкозой передается на внутреннюю поверхность мембраны, и здесь активируется фермент аденилатциклаза, катализирующий образование из АТФ своеобразного внутриклеточного медиатора — циклического 3,5-АМФ. Это соединение уже внутри клетки активизирует специфические процессы синтеза гормона.

В старости снижены потенциальные возможности ?-клеток поджелудочной железы. Кроме того, при старении ослабевает нервная регуляция поджелудочной железы, снижается активность ферментов, участвующих в медиаторной передаче.

При старении возникает сложная и опасная ситуация. Она создает скрытую инсулиновую недостаточность организма. Благодаря этому ограничиваются мобилизационные способности организма и легче, чаще возникает диабет. В старости в клетках поджелудочной железы наступают деструктивные изменения, часть их гибнет. Снижение активности инсулина в крови, подстегивая поджелудочную железу, способствует истощению и без того измененных ?-клеток.

Итак, в старости создается комплекс внепанкреатических и панкреатических предпосылок развития инсулиновой недостаточности, способствующей возникновению диабета.

Представленный подход важен еще потому, что он открывает новые возможности в терапии диабета. Если в старости содержание инсулина в крови растет и в то же время он ингибирован, инактивирован, то можно восстановить уровень инсулиновой обеспеченности организма, разрывая связь между ингибитором и гормоном.

Описанная ситуация усугубляется еще и тем, что при старении снижается реактивность тканей к действию гормона. Это связано с тем, что с возрастом падает число рецепторов клеток, реагирующих на действие инсулина. Снижение инсулиновой активности приводит к последовательному нарушению многих видов обмена. Инсулин воздействует на ключевой фермент химических превращений глюкозы — гексокиназу. Снижение активности свободного инсулина в старости ведет к тому, что затрудняется переход глюкозы в клетку, ее усвоение, ослабевает синтез гликогена. Именно в связи с этим при различных нагрузках более длительно поддерживается высокий уровень сахара в крови, гипергликемия, и это в какой-то мере способствует переходу его в клетки. В связи со сдвигами в углеводном обмене снижается синтез основного источника энергии в клетке — АТФ. Возрастные сдвиги в инсулиновой обеспеченности объясняют многие нарушения жирового обмена.

Повышение содержания связанной формы инсулина приводит к усилению синтеза жира из углеводов в жировой ткани. Быть может, этим объясняется ожирение, тучность многих пожилых людей. Вместе с тем в печени, в мышечной ткани, из-за снижения активности свободного инсулина процессы обмена жира ослабевают, страдает окисление жиров, накапливаются продукты промежуточного обмена. Нарушение окисления углеводов способствует образованию и накоплению холестерина. Сдвиги в жировом обмене в разных тканях существенно влияют на энергетику клетки; ей становится труднее использовать в качестве субстрата жирные кислоты.

И, наконец, нарастающая при старении инсулиновая недостаточность способствует сокращению потенциальных возможностей системы биосинтеза белка. Известно, что инсулин повышает проницаемость клеточной мембраны к аминокислотам, активирует сборку белка в рибосомах.

В механизме осуществления приспособительных реакций организма велика роль коры надпочечников. В ней вырабатываются минералкортикоиды (альдостерон), гормон, регулирующий обмен ионов, и глюкокортикоиды (кортизол и др.), обладающие очень широким спектром действия.

На рис. 27 приведены данные Л. В. Магдич, свидетельствующие о том, что в системе регуляции альдостерона как на этапе прямой, так и обратной связи возникают явления старения и витаукта. Как видно, секреция альдостерона у старых животных снижается. Однако концентрация его в крови остается на прежнем уровне, так как ослабевает распад гормона. Наряду с этим растет чувствительность механизмов секреции гормона к стимулам, идущим от нервной системы (АКТГ, вазопрессин), и, что очень важно, к повышению концентрации ионов калия в крови — физиологического стимулятора синтеза альдостерона. Важное значение имеет и повышение чувствительности тканей к гормону. Можно полагать, что сдвиги в альдостероновой регуляции вносят существенный вклад в развивающиеся при старении нарушения ионного гомеостаза, который в свою очередь влияет на все стороны деятельности клеток.


Рис. 27. Схема изменения альдостероновой регуляции в старости

Концентрация другого гормона коры надпочечников — кортизола — с возрастом практически не изменяется. Однако за этой неизменностью скрываются сдвиги во всех звеньях системы его регуляции — рост количества АКТГ, стимулирующего синтез гормона, повышение чувствительности железы к ряду регуляторных воздействий.

В клетках существует специальный механизм, позволяющий реагировать на действие гормонов. Это клеточные рецепторы — своеобразные высокочувствительные антенны. Реакция клетки не просто следует за количеством действующего гормона, а во многом зависит от числа и свойств этих рецепторов. Одни из них расположены на клеточной мембране, другие — внутри клетки. Как уже указывалось, влияние многих гормонов на клеточные рецепторы осуществляется через специальную систему — аденилатциклаза — циклические нуклеотиды. В изменении реактивности клетки решающее значение имеют сдвиги в состоянии ее рецепции. Накопилось немало данных об уменьшении числа рецепторов к различным гормонам в старости. Однако все оказалось значительно сложнее. Обычно оценивается число рецепторов, т. е. пусковых точек действия в клетке, и их сродство — способность рецептора реагировать с гормоном. В сердце число рецепторов к адреналину падает, а сродство повышается. В результате чувствительность сердца к адреналину и норадреналину растет, а реакционная способность, возможная амплитуда реакции падает, так как снижается число адренорецепторов. Не все рецепторы к гормонам изменяются именно таким образом. Так, число рецепторов к альдостерону в почках растет, а их сродство к гормону падает. Если снижается реактивность клеток к гормону, то это не всегда означает, что уменьшилось число рецепторов. С. А. Танин показал, что рецепторы могут быть, но они как бы "молчат", становятся неактивными. Так, у старых животных отсутствует реакция нервных клеток спинного мозга на половые гормоны. Если животному предварительно ввести антиоксидант дибунол, то реакция восстанавливается. Важно, что, влияя на синтез рецепторов, на их сродство к гормонам, можно управлять реактивностью клетки в старости. Есть вещества, конкурирующие с гормонами за рецептор. К ним относятся так называемые адреноблокаторы. Молекулы их "садятся" на рецептор и предупреждают действие адреналина и норадреналина. Когда нужно ослабить симпатические нервные влияния, действие катехоламинов (а это необходимо с лечебной целью при артериальной гипертонии, инфаркте миокарда, аритмиях), используют эти вещества. Концентрация в крови вазопрессина — гормона гипофиза — увеличивается с возрастом, и это способствует развитию артериальной гипертонии, коронарной недостаточности. Вазопрессин действует через специфические рецепторы в клетке. Удалось создать вещества, конкурирующие за рецепторы вазопрессина, и они оказались эффективными при лечении экспериментальной коронарной недостаточности, артериальной гипертонии.

Число рецепторов в клетке — величина не постоянная. При изменении концентрации гормона в крови может активироваться или подавляться их синтез. Одна из причин "косности" реакций клеток в старости — снижение способности регулировать число рецепторов.

<<< Назад
Вперед >>>

Генерация: 0.813. Запросов К БД/Cache: 3 / 1
Вверх Вниз