Книга: Биохимия старения

Введение

Структурные и функциональные изменения возникают на всех уровнях организации — молекулярном, клеточном, тканевом и на уровне целого организма — в любом организме в течение всей его жизни. Изменения, которые появляются после достижения половой зрелости, составляют феномен старения. Теоретически причина старения может быть связана с: любым уровнем организации. Все теории старения имеют некоторую ценность для понимания механизма старения, однако необходимо провести грань между первичными и вторичными, причинами этого явления. Поскольку теории основаны на наблюдаемых или вероятных изменениях структуры и функции на различных уровнях организации, необходимо вначале выяснить, являются ли эти изменения первопричиной старения или они — результат изменений, которые могут возникать на другом, более важном уровне.

Все многоклеточные организмы обладают двумя поразительными универсальными свойствами: 1) после достижения, половой зрелости у них постепенно снижается способность к адаптации, 2) все представители вида имеют более или менее постоянную продолжительность жизни. Крысы, мыши и Drosophila, которых содержат в контролируемых условиях, живут в течение времени, характерного для данного вида и линии. Очевидно, эти два универсальных свойства являются наследуемыми и контролируются генетически.

Кроме того, замечено также, что время, необходимое для достижения половой зрелости, одинаково у всех представителей вида, например 10 нед у крыс, 12 лет у человека. Репродуктивный период у всех представителей вида или линии тоже более или менее одинаков. Различные фазы развития, приводящие к репродуктивной зрелости, точно выдержаны во времени. Вероятно, изменения, возникающие во время развития, находятся под генетическим контролем и возникают в соответствии с генетической программой.

Для объяснения механизма старения на уровне гена, который является первоисточником всей информации в организме, разработано несколько теорий. В этих теориях ген расценивают как первичный участок, в котором могут возникать изменения, инициирующие процесс старения, хотя такие факторы, как температура, влажность, питание и стресс, также способны влиять на скорость старения. Теории, которые основаны на изменении содержания ферментов и гормонов, на перекрестном связывании макромолекул, накоплении возрастного пигмента, проницаемости мембран, изменениях в различных органеллах типа лизосом и митохондрий, а также на изменении гомеостаза, принимают во внимание явления, вторичные по природе, так как все они могут возникать прямо или косвенно в ответ на изменения ферментов, содержание которых контролируется главным образом генами. Например, изменения содержания ферментов, принимаемые за функцию возраста, могут быть вызваны преимущественно изменениями в транскрипции соответствующих генов, хотя определенную роль здесь играют также изменения в трансляции мРНК или скорости деградации ферментов. Гормональные сдвиги зависят от содержания ферментов, ответственных за синтез гормонов, который в свою очередь контролируется специальными генами. Усиление в пожилом возрасте перекрестного связывания макромолекул может отражать уменьшение скорости их обмена, которая зависит от уровня катаболических ферментов. И сами ферменты, участвующие в перекрестном связывании, могут изменяться при старении. Накопление старческого пигмента липофусцина может быть следствием снижения его экскреции или скорости распада побочных продуктов метаболизма. Изменение проницаемости мембран, возможно, обусловлено нарушением их фосфолипидного состава, а синтез и деградация фосфолипидов осуществляются при участии ферментов. Изменения содержания пермеаз и других белков мембраны могут появиться вслед за изменениями экспрессии генов, ответственных за их синтез. Расстройства гомеостаза происходят как во внутри-, так и во внеклеточных пространствах. События, составляющие этот процесс, регулируются главным образом гормонами и ферментами. Таким образом, указанные сдвиги являются всего лишь вторичными по отношению к изменениям, которые могут возникать на уровне генома.

Прежде чем обсуждать различные теории, которые пытаются объяснить старение на генетическом уровне, уместно рассмотреть некоторые черты старения, указывающие на участие в этом процессе генов. Хотя проявления и следствия разрушительных изменений могут различаться у разных видов живых существ, общим результатом является увеличение восприимчивости организма к различным болезням и вероятности смерти. В пределах данного класса разрушительные изменения у всех его представителей выглядят сходно, правда, их скорость может быть различной. Это хорошо видно на примере млекопитающих. Хотя максимальная продолжительность жизни человека примерно в 50 раз выше, чем у насекомоядного Sorex futneus (продолжительность жизни около 2 лет), картина возрастных изменений у тех и других более или менее одинакова, но у последних возрастные изменения происходят быстрее.

Другая важная особенность состоит в том, что в пределах вида все особи живут в течение приблизительно одинакового периода времени в данных условиях существования. Например, лабораторные крысы живут 3 года, дрозофила — 30 дней. Максимальная продолжительность жизни человека составляет около 100 лет. Эта величина является потенциалом выживания видов. Однако не все представители вида в естественных, неконтролируемых или меняющихся условиях достигают максимального возраста. Средняя продолжительность жизни заметно меньше максимальной. Например, хотя из данных статистики известно, что максимальная продолжительность жизни человека составляет около 100 лет, средняя продолжительность жизни в США к началу 20-го столетия была равна только 48 годам. С тех пор она постоянно увеличивается и в-1975 г. достигла 72 лет (см. рис. 1.3). Это вызвано преимущественно победой над инфекционными заболеваниями, ставшей возможной благодаря успехам биологической и медицинской наук, и снижением детской смертности

Другой фактор, который указывает на генетическую основу старения и продолжительности жизни, состоит в том, что потомки долгожителей имеют продолжительность жизни большую, чем средняя [102, 103]. Средняя продолжительность жизни у женщин больше, чем у мужчин. В США, Швеции и других развитых странах средняя продолжительность жизни женщин составляет 75–78 лет, а мужчин — 70–72 года. Половые различия по продолжительности жизни имеются и у животных: домашней мухи (самцы-18 дней, самки — 30), дрозофилы (самцы — 31 день, самки — 33), белой крысы (самцы — 483 дня, самки — 800) [102]. Инбридинг в короткоживущих, среднеживущих и долгоживущих линиях Drosophila melanogaster доказывает справедливость представлений о генетической основе различий продолжительности жизни у этих насекомых. Более того, продолжительность жизни идентичных близнецов одинакова [102].

В этой связи время развития и протяженность репродуктивной фазы столь же важны, как и длительность периода старения. По крайней мере у млекопитающих существует, по-видимому, положительная корреляция между временем, необходимым для достижения половой зрелости, и максимальной продолжительностью жизни [6, 57] (табл. 1.1). У вида Homo sapiens, который среди млекопитающих живет дольше всех, самый длинный период развития; у индийского слона, лошади и крупного рогатого скота период развития соответственно короче. Однако существуют исключения, особенно среди мелких животных. Эти исключения могут быть примерами адаптивных изменений, которые возникают в особых условиях обитания. У всех млекопитающих, а также у большинства других видов животных репродуктивный период занимает значительную часть жизни и сменяется пострепродуктивным периодом. Однако среди беспозвоночных и низших животных имеются случаи смерти вскоре после единственного акта размножения; таковы тихоокеанский лосось (Onchorhynchus), угорь, речная минога, небольшие однолетние рыбы и осьминог (Octopus). Вероятно, у этих видов воспроизводство вызывает резкое снижение некоторых важных факторов, которые не восстанавливаются, хотя и являются жизненно необходимыми.

В связи с этим встает вопрос о скорости репродукции, или плодовитости, о продолжительности репродуктивного периода и о продолжительности жизни после достижения половой зрелости. Мелкие млекопитающие типа грызунов, которые обладают высокой плодовитостью, имеют короткую репродуктивную фазу, а также укороченный пострепродуктивный период по сравнению с такими крупными млекопитающими, как слон, лошадь, домашний рогатый скот и человек, у которых скорость воспроизводства много ниже. Вероятно, чем быстрее воспроизводство, тем быстрее потеря определенных важных факторов и тем быстрее развитие разрушительных изменений. Однако черепахи откладывают много яиц, но тем не менее долго живут [116]. Матки общественных насекомых, пчел и термитов, которые отличаются большой плодовитостью, также имеют большую продолжительность жизни.

С вышесказанным связано наблюдение, что среди млекопитающих постепенное увеличение времени достижения половой зрелости происходит параллельно с увеличением максимальной продолжительности жизни. Это особенно очевидно для человекообразных. Во время их эволюции за последние 3 млн. лет максимальная продолжительность их жизни выросла почти в 2 раза со скоростью прироста около 14 лет на 100000 лет [23]. Это возможно только при изменениях в геноме типа мутаций и перегруппировки генов. Вызывают ли генетические изменения, результатом которых является увеличение продолжительности жизни, сокращение плодовитости, наблюдаемое у этих долгоживущих млекопитающих, или удлинение периода размножения приводит к увеличению продолжительности жизни, неизвестно.

Теперь коснемся проблемы начала и продолжительности старения. Если начало репродуктивного периода определяется для каждого вида более или менее отчетливо, то этого нельзя сказать о начале старения. Если принять время прекращения репродукции за начало старения (хотя установлено, что функциональная способность практически всех органов начинает снижаться гораздо раньше и что скорость репродукции замедляется задолго до ее прекращения), то следует отметить, что у высших млекопитающих период старения увеличивался параллельно с увеличением репродуктивного периода. Фаза старения не дает особых преимуществ, когда речь идет о выживании, сохранении и эволюции вида, и тем не менее эта фаза увеличилась. Не происходит ли это потому, что низкая скорость репродукции оказывает меньшее вредное воздействие на другие жизненные функции, которые, таким образом, дольше сохраняются? К сожалению, достоверных данных, касающихся пострепродуктивной фазы у животных, недостаточно для установления связи между периодами развития и репродукции и периодом старения.

Если даже рассматривать геном в качестве того первичного участка, где возможны перемены после достижения животным половой зрелости, необходимо иметь в виду, что изменения внеклеточного окружения, связанные с температурой, питанием и т. д., существенно влияют на функцию генома. Поэтому у представителей различных видов и популяций наблюдаются колебания во времени начала старения, его скорости и продолжительности пострепродуктивного периода.

Полученные к настоящему времени данные указывают на то, что старение имеет генетическую основу. Рядом авторов разработаны теории, в которых делаются попытки объяснить старение на уровне генома. Ниже мы обсудим теории только этого типа.