Книга: Энергия, секс, самоубийство

Болезнь и смерть

<<< Назад
Вперед >>>

Болезнь и смерть

Окончательная судьба клетки зависит от ее способности справляться с повседневными энергетическими задачами, а они зависят от метаболических потребностей ткани. Как и при митохондриальных заболеваниях, любое значительное нарушение работы митохондрий в активных клетках приведет к их быстрой гибели путем апоптоза. Что именно подает сигнал к апоптозу, не вполне понятно и опять же зависит от ткани, но, возможно, здесь играют роль два фактора — доля поврежденных митохондрий и уровни АТФ в клетке в целом. Конечно, эти факторы тесно связаны. Увеличение числа дефектных митохондрий неизбежно приводит к тому, что они не могут производить достаточно АТФ для удовлетворения потребностей клетки. В большинстве случаев, после того как концентрация АТФ падает ниже определенного порога, клетка неизбежно совершает апоптоз. Поскольку клетки с дефектными митохондриями самоуничтожаются, высокий уровень митохондриальных мутаций встречается редко, даже в тканях пожилых людей.

Судьба ткани и функционирование целых органов зависят от типов клеток, из которых они состоят. Если поврежденные клетки можно заменить (путем деления стволовых клеток, которые сохранили безупречные митохондрии), то гибель некоторых клеток путем апоптоза необязательно нарушает статус-кво. Однако если клетки, которым суждено умереть, незаменимы, как, например, нейроны или кардиомиоциты, то число рабочих клеток в ткани постепенно истощается, а оставшимся приходится выполнять двойную работу. Это, в свою очередь, подталкивает их к их собственному метаболическому порогу, и любые стрессовые факторы могут вызвать болезни. Иными словами, с возрастом подтолкнуть клетки в пропасть апоптоза могут разные случайные воздействия, как внешние (курение, инфекции, физиологические травмы, например сердечные приступы), так и внутренние (генетическая предрасположенность к болезням).

Представление о наличии связи между метаболическим порогом клеток и болезнями принципиально важно. Эта простая идея объясняет, каким образом митохондрии могут отвечать за весь диапазон дегенеративных заболеваний, хотя на первый взгляд не имеют к ним никакого отношения. Она позволяет понять, почему старческие заболевания у крыс начинаются через несколько лет, а у людей — через несколько десятков лет после рождения, а также почему птицы не стареют столь «патологически», как млекопитающие. Еще она позволяет понять, как можно излечить многие человеческие заболевания, причем не по отдельности, а одним махом. Короче говоря, она раскрывает секрет, как уподобиться эльфам.

В начале этой главы я перечислил слабые места «старой» митохондриальной теории старения. Теперь пришло время назвать еще одно: эта теория практически не позволяет увязать сам процесс старения с появлением возрастных заболеваний. Конечно, она постулирует гипотетическую взаимосвязь между образованием свободных радикалов и началом болезни, но в буквальном понимании из этого следует, что все старческие заболевания связаны со свободными радикалами. Это, очевидно, не так. Медицинские исследования показали, что старческие заболевания, как правило, представляют собой ужасающе сложный сплав генетических факторов и факторов окружающей среды, которые, как правило, не связаны ни со свободными радикалами, ни с митохондриями (по крайней мере, напрямую). Сторонники митохондриальной теории годами пытаются найти специфическую связь между генами и свободными радикалами, но тщетно. Мутации в некоторых генах действительно связаны с их образованием, однако общим правилом это не является. Например, из ста с лишним генетических дефектов, вызывающих дегенерацию сетчатки, хоть как-то связаны со свободными радикалами меньше десяти.

Связь между старением и возрастными болезнями обосновали Алан Райт и его коллеги (Эдинбургский университет). Их блестящая статья была опубликована в журнале Nature Genetics в 2004 г. Лично я считаю, что это самая значительная работа последних лет, потому что в ней изложена новая, единая концепция старческих заболеваний. Рано или поздно она должна вытеснить общепринятую парадигму, которая, на мой взгляд, ошибочна и контрпродуктивна.

Господствующую в современных медицинских исследованиях парадигму можно назвать геноцентричной. Сначала исследователи локализуют ген, потом выясняют, что он делает и как работает, потом измышляют какой-нибудь фармакологический способ решения проблемы и, наконец, воплощают это фармакологическое решение в жизнь. Я считаю, что эта парадигма ошибочна, так как основана на неверных представлениях о старении, а именно, что старение всего лишь мусорное ведро для генетических мутаций «замедленного действия», каждая из которых имеет свои следствия, с которыми надо работать индивидуально. Если помните, чуть выше я уже критиковал эту гипотезу Холдейна и Медавара на том основании, что, согласно последним генетическим исследованиям, старение — гораздо более гибкий процесс. Увеличьте продолжительность жизни, и все старческие заболевания откладываются на соответствующий период, если не навсегда. Более сорока разных мутаций увеличивают продолжительность жизни у нематод, плодовых мушек и мышей, и все они отсрочивают наступление дегенеративных заболеваний в целом. Иными словами, болезни старости связаны с первичным процессом старения, а он довольно гибок. Поэтому лучший способ бороться со старческими болезнями — это сосредоточиться на самом процессе старения.

Райт и коллеги рассмотрели определенные генные мутации, повышающие риск определенных нейродегенеративных болезней. Они не стали ломать голову над тем, что эти гены делают, а задумались о том, что происходит, когда одна и та же мутация встречается у животных с разной продолжительностью жизни. Такое действительно бывает, причем нередко. Модели генетических заболеваний, основанные на животных, играют важную роль в медицинских исследованиях и широко изучаются. Поэтому Райту и его коллегам оставалось только собрать данные по животным, у которых одни и те же генетические мутации вызывают сходные нейродегенеративные заболевания. Они нашли десять мутаций, по которым было достаточно данных, у пяти видов с радикально отличающейся продолжительностью жизни — мыши, крысы, собаки, свиньи и люди. Эти десять мутаций вызывали разные заболевания, но одна и та же мутация всегда вызывала одну и ту же болезнь. Основное различие касалось времени наступления заболеваний. У мышей болезнь развивалась на первом-втором году жизни, а у людей развитие той же самой болезни откладывалось на очень значительное время.

Важно понимать, что эти десять мутаций являются наследуемыми генетическими мутациями ядерной ДНК. Ни одна из них не имела никакого прямого отношения ни к митохондриям, ни к образованию свободных радикалов. Райт и коллеги рассмотрели мутации в гене HD при болезни Хантингтона, мутации в гене SNC при наследственной болезни Паркинсона и мутации в гене АРР при наследственной болезни Альцгеймера, а также мутации некоторых других генов, которые вызывали дегенеративные заболевания сетчатки и приводили к слепоте. Фармацевтическая промышленность вкладывает миллиарды долларов в исследования, нацеленные на поиск средств лечения каждого из этих заболеваний, так как эффективное лекарство приносило бы миллиарды долларов дохода в год. На эти исследования направляется больше интеллектуальных усилий, чем на авиакосмическое приборостроение, но никакого серьезного клинического прорыва нет. Говоря о прорыве, я имею в виду способ излечить болезнь или хотя бы отсрочить появление симптомов на срок более нескольких месяцев или, в лучшем случае, нескольких лет. Как скромно прокомментировали положение вещей Райт и его коллеги, «найдется немного ситуаций, в которых скорость развития нейродегенеративных заболеваний можно было бы изменить настолько значительно, насколько значительны показанные нами различия между видами». Иными словами, в плане замедления развития этих заболеваний медицинское вмешательство несравнимо более убого, чем естественные процессы у разных видов.

Райт и его коллеги проследили связь между временем начала болезни и ее развитием от первого появления симптомов до тяжелого состояния у разных животных. Они обнаружили очень тесную корреляцию между развитием болезни и уровнем образования свободных радикалов в митохондриях. Иными словами, у видов с высоким уровнем образования свободных радикалов болезни рано начинаются и быстро прогрессируют, хотя прямой связи с образованием свободных радикалов нет. Напротив, у животных с низким уровнем утечки свободных радикалов заболевания наступают гораздо позже и прогрессируют медленнее. Эта взаимосвязь не случайна, слишком уж тесная тут корреляция. Начало болезни каким-то образом связано с физиологическими факторами, регулирующими долгожительство. На генетические различия списать эту взаимосвязь нельзя, так как в каждом случае и генетические дефекты, и биохимические пути были одинаковы. Нельзя объяснить ее свободными радикалами вообще, так как большая часть мутаций не влияла на образование свободных радикалов. Наконец, эту связь нельзя было увязать с какими-либо другими аспектами уровня метаболизма, так как уровень метаболизма часто (например, что важно, у людей) не коррелирует с продолжительностью жизни.

Скорее всего, говорил Райт, эта корреляция связана с тем, что при всех этих дегенеративных заболеваниях клетки погибают путем апоптоза, а образование свободных радикалов влияет на его порог. Любой генетический дефект создает клеточный стресс, что может привести к апоптозу. Наступит он или нет, зависит от общей степени стресса и способности клеток продолжать выполнять возложенную на них метаболическую работу. Если клетка больше не соответствует высоким требованиям, она совершает апоптоз. А вероятность того, что клетка не справится, зависит от общего метаболического статуса клетки, настройка которого, как мы видели, происходит за счет утечки свободных радикалов из митохондрий. Скорость, с которой клетки активируют ретроградную регуляцию и наращивают число дефектных митохондрий (что приводит к дефициту АТФ), зависит от скорости утечки свободных радикалов. Виды с быстрой утечкой свободных радикалов стоят ближе к порогу и поэтому чаще теряют клетки путем апоптоза.

Конечно, это только корреляция. Причинность этой взаимосвязи пока не доказана. Тем не менее одно исследование, опубликованное в Nature в 2004 г., предполагает, что причинно-следственная связь все же существует. Это исследование принесло некоторым из старших авторов, в том числе Говарду Джейкобсу и Нильсу Горану Ларссону (Каролинский институт, Стокгольм, Швеция), премию Декарта — престижную награду Евросоюза за исследования в области наук о жизни. Эти исследователи ввели мышам мутантную форму гена (такие мыши называются нокин (knockin) мышами, так как в их геном добавлен функциональный ген, в то время как обычно какой-то ген в геноме выключают, и тогда это называется нокаут (knockout). В данном случае нокинтен кодировал так называемый редактирующий фермент. Этот фермент, как редактор, исправляет ошибки, вкравшиеся во время репликации ДНК. В этом исследовании, однако, мышам был введен ген, который кодирует дефектную версию этого фермента. После «вычитки» генетической последовательности этим ферментом в ней оставалось больше ошибок, чем обычно, как если бы над текстом потрудился горе-редактор. Ген, использованный в этом исследовании, кодировал редактирующий фермент, специализированный для работы в митохондриях, так что наделанные им ошибки в основном относились не к ядерной, а к митохондриальной ДНК. Введя мышам этого халтурщика, ученые пожали плоды его работы — обычный уровень ошибок митохондриальной ДНК повысился в несколько раз. Это позволило им сделать два загадочных открытия. Одно из них, которое попало в газетные заголовки, заключалось в том, что такие мыши меньше живут и раньше начинают страдать от таких возрастных проблем, как потеря веса и волосяного покрова, остеопороз и кифоз (искривление позвоночника), пониженная плодовитость и сердечная недостаточность. Однако, возможно, самый загадочный аспект этого исследования заключался в том, что число мутаций не увеличивалось с возрастом мышей. По мере того как мыши старели, число митохондриальных мутаций в их тканях оставалось относительно постоянным. Именно это происходит у людей: существенного роста числа мутаций с возрастом не наблюдается.

Хотя авторам не удалось выявить причину наблюдаемого явления, мне кажется, что любые клетки, которые не в состоянии работать из-за накопившихся мутаций, просто элиминируются путем апоптоза. Таким образом, создается впечатление, что митохондриальные мутации не накапливаются с возрастом. В целом это исследование подтверждает важность митохондриальных мутаций для старения, но не соответствует исходной версии митохондриальной теории старения, согласно которой митохондриальные мутации должны накапливаться и приводить к «катастрофе ошибок». Тем не менее эти открытия поддерживают более тонкую версию митохондриальной теории, которая говорит о том, что груз мутаций постоянно облегчается за счет сигналов от свободных радикалов и апоптоза.

Из этих рассуждений следует несколько важных выводов. Во-первых, создается впечатление, что митохондриальные мутации действительно обусловливают старение и болезни, даже если они не всегда заметны, так как погибают вместе с совершившей апоптоз клеткой. Во-вторых, гены, связанные с определенными заболеваниями, вносят свой вклад в общий уровень клеточного стресса, повышая вероятность гибели клетки путем апоптоза.

Как следует из работ Алана Райта, неважно, что кодирует ген или что затрагивает конкретная мутация. Если мы посмотрим на различия между видами, то выяснится, что время наступления и характер клеточной смерти практически не зависят от самого гена, а зависят от того, насколько близко клетка подошла к порогу апоптоза. Это означает, что бессмысленно пытаться повлиять на конкретные гены или мутации. Весь караван медицинских исследований следует в неверном направлении. В-третьих, исследовательские стратегии, направленные на блокирование апоптоза, тоже, скорее всего, ни к чему не приведут, так как апоптоз является всего лишь удобным и бескровным способом избавиться от поврежденных клеток. Блокируя апоптоз, мы не решаем более глубокую проблему, а именно — неспособность клетки выполнять свою работу. Ей все равно суждена гибель, если не от апоптоза, то от некроза, а этот кровавый конец может только усугубить ситуацию. Наконец, и это крайне важно, дегенеративные старческие заболевания — все! — можно было бы существенно отдалить или даже искоренить, просто замедлив скорость утечки свободных радикалов из митохондрий. Если бы часть миллиардов долларов, идущих на поиск средств лечения отдельных старческих болезней, была бы направлена на поиски средств борьбы с утечкой свободных радикалов, мы, возможно, нашли бы способ излечить все старческие заболевания сразу. По самым скромным оценкам, это была бы величайшая революция в медицине после появления антибиотиков. Так возможно ли это?

<<< Назад
Вперед >>>

Генерация: 0.376. Запросов К БД/Cache: 3 / 1
Вверх Вниз