Книга: Энергия, секс, самоубийство

16. Митохондриальная теория старения

Митохондриальную теорию старения предложил Денхэм Харман в 1972 г. Харман одним из первых осознал роль свободных радикалов в биологии, и центральное положение его теории было простым: митохондрии — основной источник разрушительных свободных радикалов. Они атакуют разные компоненты клетки, включая ДНК, белки, липидные мембраны и углеводы. Как правило, поврежденные компоненты можно починить или заменить за счет обычного круговорота клеточных компонентов, но «горячие точки», особенно сами митохондрии, защитить трудно. Таким образом, скорость старения и время начала дегенеративных заболеваний должны определяться скоростью утечки свободных радикалов из митохондрий в сочетании с врожденной способностью клетки предохранять себя от повреждений или исправлять их. Так говорил Харман.

Аргументы Хармана основывались на корреляции между уровнем метаболизма и продолжительностью жизни у млекопитающих. Именно он назвал митохондрии «биологическими часами». По сути, утверждал он, чем выше уровень метаболизма, тем больше потребление кислорода, а значит, тем выше уровень образования свободных радикалов. Часто это действительно так, однако часто не значит всегда. Эта тривиальная на вид оговорка сбивала с толку целое поколение исследователей. Харман сделал логичное допущение, которое оказалось неверным и, к сожалению, дискредитировало теорию в целом. Опровергнув его, ученые не опровергли всю теорию. Тем не менее одно из главных и самых известных ее предсказаний, а именно, что антиоксиданты могут продлевать жизнь, действительно оказалось ложным.

Итак, Харман вполне разумно предположил, что утечка свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий постоянна. Он считал, что она является практически неконтролируемым, неизбежным побочным следствием механизма клеточного дыхания, при котором поток электронов по дыхательным цепям происходит в непосредственной близости от молекулярного кислорода. Далее, говорит теория, часть этих электронов неизбежно покидает дыхательные цепи, реагирует непосредственно с кислородом и образует разрушительные свободные радикалы. Если свободные радикалы утекают с постоянной скоростью, скажем, 1 % от общего потока, то общая утечка зависит от уровня потребления кислорода. Чем выше уровень метаболизма, тем быстрее поток электронов и кислорода и тем больше утечка свободных радикалов, даже если доля свободных радикалов, которые на самом деле утекают, никогда не меняется. Значит, животные с высоким уровнем метаболизма быстро образуют свободные радикалы и мало живут, а животные с низким уровнем метаболизма образуют свободные радикалы медленно и живут долго.

В части 4 мы видели, что уровень метаболизма вида зависит от массы тела в степени ?: чем больше масса, тем ниже уровень метаболизма отдельных клеток. Эта связь, по большому счету, не зависит от генов, а определяется метаболическим законом. Итак, если утечка свободных радикалов зависит только от уровня метаболизма, из этого следует, что единственный способ удлинить продолжительность жизни вида относительно уровня метаболизма — это повысить уровень антиоксидантной (или антистрессовой) защиты. Поэтому ранние версии митохондриальной теории старения косвенно предполагали, что все животные-долгожители имеют лучшую защиту от свободных радикалов. Раз птицы живут дольше, значит, у них больше антиоксидантов. Соответственно, и мы, чтобы продлить себе жизнь, должны повысить уровень антиоксидантов. Харман полагал (в далеком 1972 г.), что попытки увеличить продолжительность жизни за счет антиоксидантной терапии пока не увенчались успехом только потому, что трудно доставить антиоксиданты прямо в митохондрии. Многие до сих пор разделяют эту точку зрения, несмотря на тридцать с лишним лет бесплодных усилий.

Эти упрямые, но, как мне кажется, ошибочные представления цепляются к митохондриальной теории старения, как репейник. В частности, представление о том, что антиоксиданты могут продлевать жизнь, лежит в основе производства омолаживающих пищевых добавок. В этой отрасли крутятся миллиарды долларов, хотя доказательств, что эти добавки действуют, прямо-таки на удивление мало. Тем не менее, в отличие от построенного на песке дома безрассудного строителя, эта отрасль почему-то устояла. Более тридцати лет медицинские исследователи и геронтологи (включая меня самого) пытались ввести антиоксиданты в самые разные биологические системы, но результат всегда был один и тот же, а именно нулевой. Возможно, антиоксиданты позволяют скорректировать погрешности диеты, не исключено, что они предохраняют от определенных заболеваний, но на максимальную продолжительность жизни они вообще никак не влияют.

Делать выводы в отсутствие положительных доказательств — неблагодарное занятие. Всегда найдутся всезнайки, которые напомнят, что «отсутствие доказательств еще не является доказательством отсутствия». Неэффективность антиоксидантов можно списать на фактор сложности их точной доставки. Возможно, неправильно подобрана доза или сам антиоксидант, а возможно, он неправильно распределяется или введен в неподходящее время. В какой момент следует все бросить и сказать: «Нет, дело не в фармакологических тонкостях. Антиоксиданты действительно бесполезны»? Это зависит от темперамента, и многие выдающиеся исследователи продолжают работу в этом направлении. Тем не менее большинство специалистов в этой области умыло руки в 1990-х гг. Как сказали недавно два известных специалиста по свободным радикалам Джон Гаттеридж и Барри Халливелл, «к 1990-м годам стало ясно, что антиоксиданты — не панацея от старения и болезней, и только нетрадиционная медицина все еще пытается навязать это представление».

Даже более веские причины сомневаться в значимости антиоксидантов можно найти, обратившись к сравнительным исследованиям. Я уже упоминал, что согласно митохондриальной теории старения животные-долгожители должны иметь высокий уровень антиоксидантов. Некоторое время казалось, что это так и есть, но позже выяснились, что с данными проделали невинный статистический трюк. В 1980-х гг. Ричард Катлер (Национальный институт геронтологии, Балтимор, США) сообщил, что долгоживущие животные имеют больше антиоксидантов, чем короткоживущие. Проблема была в том, что он представил эти данные относительно уровня метаболизма, отмахнувшись при этом от гораздо более сильной связи между уровнем метаболизма и продолжительностью жизни. Иными словами, крысы имеют более низкий уровень антиоксидантов, чем человек, но только если разделить концентрацию антиоксидантов на уровень метаболизма, который у крыс в семь раз выше. Тогда, конечно, казалось, что у бедных крыс с антиоксидантами все совсем плохо. Этот статистический маневр скрывал истинное отношение уровня антиоксидантов к продолжительности жизни: в клетках крыс на самом деле содержится гораздо больше антиоксидантов, чем в клетках человека. Добрый десяток независимых исследований впоследствии подтвердил существование отрицательной корреляции между уровнем антиоксидантов и продолжительностью жизни. Иными словами, чем выше концентрация антиоксидантов, тем меньше продолжительность жизни.

Возможно, самый загадочный аспект этой неожиданной взаимосвязи заключается в удивительном равновесии уровня антиоксидантов и уровня метаболизма. Если уровень метаболизма высок, то высок и уровень антиоксидантов, что, надо полагать, предотвращает окисление клетки; тем не менее продолжительность жизни все равно маленькая. Напротив, если уровень метаболизма низок, то низок и уровень антиоксидантов (надо полагать, потому что меньше риск окисления клетки), а продолжительность жизни тем не менее велика. Такое впечатление, что тело не тратит время и энергию на производство большего количества антиоксидантов, чем это необходимо. Оно использует их просто для поддержания сбалансированного окислительно-восстановительного состояния (динамическое равновесие между окисляющимися и восстанавливающимися молекулами поддерживается на оптимальном уровне для функционирования клетки)[71]. В клетках короткоживущих и долгоживущих животных окислительно-восстановительный баланс поддерживается на сходном уровне, при этом он может гибко меняться за счет изменения концентрации антиоксидантов или уровня производства свободных радикалов. Однако концентрация антиоксидантов никак не влияет на продолжительность жизни. Приходится сделать вывод, что антиоксиданты не имеют практически никакого отношения к старению.

Вспомним птиц, которые живут дольше, чем следовало бы, если исходить из уровня метаболизма. Согласно ранней версии митохондриальной теории старения, они должны иметь более высокие уровни антиоксидантов, но это опять же не так. Отношение непостоянно, но, в общем, уровни антиоксидантов у птиц ниже, чем у млекопитающих, то есть предсказание не оправдывается. Еще один пробный камень — это ограничение калорийности. На данный момент единственный механизм, который достоверно увеличивает продолжительность жизни млекопитающих, например крыс и мышей, — это разгрузочная диета с ограничением количества поступающих калорий. Как именно это действует, не вполне понятно, но отношение с уровнями антиоксидантов у разных видов неоднозначное. Иногда концентрация антиоксидантов при этом растет, иногда падает, ясной взаимосвязи нет. В начале 1990-х гг. промелькнуло одно интересное исследование, в котором плодовые мушки жили дольше, если их генетически модифицировали так, чтобы они производили больше антиоксидантных ферментов. Однако опыт оказался невоспроизводимым, по крайней мере, авторы не смогли его повторить (они различали долгоживущие и короткоживущие линии мушек, и более высокие уровни антиоксидантов продлевали жизнь короткоживущим линиям, то есть, возможно, корректировали генетическое нарушение). Если из этого всего и можно сделать какой-то вывод, то явно не о том, что высокие уровни антиоксидантов продлевают жизнь нормальным, хорошо питающимся животным.

Вся эта путаница с антиоксидантами произошла по очень простой причине — исходное допущение Хармана оказалось неверным. Доля свободных радикалов, утекающих из дыхательных цепей, вовсе не постоянна. Утечка свободных радикалов действительно часто отражает потребление кислорода, но иногда она может увеличиваться, а иногда — снижаться. Иными словами, она не является бесконтрольным и неизбежным побочным следствием дыхания. Ее можно контролировать, ее можно избежать. Согласно новаторскому исследованию Густаво Барха и его коллег (Мадридский университет Комплутенсе), птицы живут дольше прежде всего потому, что у них ниже утечка свободных радикалов из дыхательных цепей. В результате, им не нужно много антиоксидантов, хотя они потребляют много кислорода. Что принципиально важно, ограничение калорийности может быть основано на сходном механизме. Есть много генетических изменений, влияющих на продолжительность жизни, но одно из самых существенных — это ограничение утечки свободных радикалов из митохондрий. Иными словами, как у долгоживущих птиц, так и у долгоживущих млекопитающих утечка свободных радикалов из дыхательных цепей снижается.

Этот на первый взгляд невинный ответ пробивает брешь в сложившейся концепции старения. Проблема вот в чем. Животные-долгожители живут долго за счет ограничения утечки свободных радикалов из митохондрий. Поскольку гены контролируют скорость старения, из этого следует, что у птиц (и, надо полагать, в меньшей степени у людей тоже) отбор должен благоприятствовать снижению скорости утечки свободных радикалов. Пока все хорошо. Но если от свободных радикалов сплошной вред, почему бы крысам не ограничить утечку свободных радикалов? Такое впечатление, что это ничем не грозит, наоборот, — не надо будет производить все эти лишние антиоксиданты, чтобы предохраняться от окисления. А преимущества очевидны: долгоживущие крысы оставят больше потомства, так как у них будет больше времени на размножение. Поэтому крысы, а значит и люди, могут продлить себе жизнь без особых затрат, просто ограничив утечку свободных радикалов.

Почему же этого не происходит? Может быть, скрытые затраты все же есть? Или наши представления о старении нуждаются в радикальном пересмотре? Обычно говорят, что за долгую жизнь приходится расплачиваться некоторой степенью нарушения сексуальности. Согласно теории одноразовой сомы, предложенной Томом Керквудом (Университет Ньюкасла, Великобритания), существует баланс между продолжительностью жизни и плодовитостью. Долгоживущие виды, как правило, имеют меньший приплод и приносят его реже, чем короткоживущие. Это действительно так, по крайней мере, в большинстве известных случаев. Почему это так, менее очевидно. Керквуд предположил, что причина связана с балансом использования ресурсов отдельными клетками и тканями: ресурсы, направленные на достижение репродуктивной зрелости и вскармливание детенышей, могли бы пойти на обеспечение долгой жизни клеток за счет «починки», производства антиоксидантов и повышения сопротивляемости стрессу. Ресурсов не так уж много, и если в одном месте их прибавится, то в другом убудет. Данные Густаво Барха идут вразрез с этими представлениями. Ограничение утечки свободных радикалов не должно снижать плодовитость: такое ограничение снижает уровень повреждения клеток, не предполагая необходимости повысить сопротивляемость стрессу. Затраты, про которые говорит теория одноразовой сомы, отменяются. Значит, если теория одноразовой сомы верна, должны быть скрытые затраты ограничения утечки свободных радикалов. В последней главе мы увидим, что такие скрытые затраты действительно есть, и они принципиально важны для нашего стремления жить дольше.

Чтобы понять, почему, надо рассмотреть еще одно спорное предсказание митохондриальной теории Хармана. А предсказывает она, что свободные радикалы не обязательно сильно повреждают клетку в целом, так как антиоксиданты их успешно нейтрализуют, а вот митохондрии и особенно митохондриальную ДНК они повреждают весьма значительно. Сам Харман лишь мимоходом упоминал митохондриальную ДНК, но впоследствии это положение легло в основу теории. Расхождение между этим теоретическим предсказанием и прозаической реальностью многое объясняет, поэтому давайте остановимся на этом поподробнее.