Книга: Энергия, секс, самоубийство

Митохондрии — ангелы смерти

Митохондрии — ангелы смерти

Только что описанные представления сложились к середине 1990-х гг. Никакие из них не были опровергнуты. Тем не менее за последнее время интерпретация накопленных фактов настолько изменилась, что сложившаяся в 1990-е гг. парадигма подверглась революционным изменениям. С точки зрения этой парадигмы ядро клетки представляет собой ее операционный центр, и оно же контролирует ее судьбу. Во многих отношениях, конечно, так и есть, но в случае апоптоза это не так. Живительно, но клетки, лишившись ядра, сохраняют способность к апоптозу. Принципиально новым было открытие того факта, что судьбу клетки контролируют митохондрии. Именно они решают, жить ей или умереть.

Машину смерти можно привести в действие двумя способами. Раньше они казались очень разными, но последние исследования находят у них некоторые общие черты. Первый механизм называется внешним путем апоптоза, потому что сигнал к запуску машины смерти подается извне, через «рецепторы смерти» на внешней стороне клеточной мембраны. Например, активированные иммунные клетки производят химические сигналы (такие, как факторы некроза опухоли), связывающиеся с «рецепторами смерти» раковых клеток, находящихся на начальных стадиях трансформации. «Рецепторы смерти» передают в клетку сигнал, который активирует каспазы и вызывает апоптоз. Было понятно, что многие подробности нуждаются в уточнении, но казалось, что картина в общем и целом ясна. Ничего подобного!

Второй механизм запуска машины смерти называется внутренним путем апоптоза. Как следует из названия, толчок к самоубийству приходит изнутри и обычно связан с повреждением клетки. Например, повреждение ДНК в результате ультрафиолетового облучения активирует внутренний путь, приводя к апоптозу клетки без какого-либо внешнего сигнала. Были найдены сотни триггеров внутреннего пути апоптоза, которые не действуют через «рецепторы смерти», а непосредственно повреждают клетку. Они потрясающе разнообразны. Апоптоз вызывают многие токсины и вещества, загрязняющие окружающую среду, а также некоторые лекарства, использующиеся в химиотерапии рака. Вирусы и бактерии тоже могут вызывать апоптоз. Это особенно хорошо видно в случае СПИДа, когда погибают сами иммунные клетки. Вызывают апоптоз и многие стрессовые факторы: перегрев, переохлаждение, воспаление, оксидативный (или окислительный) стресс. Клетки могут совершать апоптоз после сердечного приступа, инсульта или трансплантации органа. Все эти разнообразные пусковые механизмы независимо приводят к одному и тому же результату — активации каскада каспаз, и поэтому характер апоптоза во всех этих случаях очень похож. Надо полагать, сигналы каким-то образом сходятся к одному и тому же «выключателю», который переводит фермент каспазу из неактивной формы в активную. Эта биохимическая задача специфична как замок и подходящий к нему ключ. Но что, спрашивается, может распознать разные сигналы, оценить их силу и направить их по единому пути одним поворотом ключа — активацией каскада каспаз?

Половину ответа дали в 1995 г. Науфал Замзами и его коллеги, работавшие в составе исследовательской команды Гвидо Кремера в Национальном центре научных исследований (Вильжюиф, Франция). Две публикации этой группы в «Журнале экспериментальной медицины» стали одними из самых цитируемых работ в области медицинских исследований. Некоторые факты тогда уже указывали на то, что митохондрии вовлечены в апоптоз, но группа Кремера доказала, что митохондрии играют в этом процессе ключевую роль. В частности, они показали, что одним из главных триггеров апоптоза является деполяризация внутренней митохондриальной мембраны (см. часть 2 книги). Если мембранный потенциал на некоторое время утрачивается, клетки всегда совершают апоптоз. Во второй статье группа Кремера показала, что этот процесс состоит из двух этапов. За деполяризацией мембраны следует резкое увеличение числа свободных радикалов, которое, по-видимому, нужно для перехода к следующей стадии апоптоза.

Такой двухтактный ход — деполяризация митохондриальной мембраны и выброс свободных радикалов — является реакцией практически на все внутренние триггеры. Иными словами, митохондрии являются и сенсорами, и передатчиками самых разнообразных сигналов при повреждении клетки. Достаточно перенести апоптотические митохондрии в нормальную клетку, и ее ядро фрагментируется, а клетка погибнет. Напротив, заблокировав «двухтактный ход», можно задержать или даже предотвратить апоптоз. Однако оставался вопрос: как апоптотические митохондрии взаимодействуют с клеткой? В частности, как они активируют каспазы?

На этот вопрос ответила группа Сяолун Ванга из Университета Эмори (Атланта, Джорджия) в 1996 г. Как выразился один специалист, ответ вызвал «всеобщее остолбенение». Он гласил: «цитохром с». Если помните, мы встречались с ним в части 2. Этот белок, открытый Дэвидом Кейлином в 1930 г., является компонентом дыхательной цепи и отвечает за перенос электронов от комплекса III к комплексу IV. В норме он связан с наружной стороной внутренней мембраны митохондрий, то есть обращен в межмембранное пространство (см. рис. 5). Группа Ванга обнаружила, что при апоптозе цитохром с высвобождается из митохондрий. Оказавшись в клетке, он связывается с несколькими другими молекулами, образуя апоптосому, которая, в свою очередь, активирует одного из последних палачей — каспазу 3. Выброс цитохрома с из митохондрий означает неизбежную смерть клетки; если ввести его в здоровую клетку, она погибнет. Иными словами, неотъемлемая часть дыхательной цепи, отвечающей за производство энергии, необходимой для жизни клетки, является также и неотъемлемой частью апоптоза, отвечающего за ее смерть. Дилемма «жизнь или смерть» зависит от локализации одной конкретной молекулы. Ничто в биологии не сравнится с этим двуликим Янусом: с одной стороны — жизнь, с другой — смерть, а между ними несколько миллионных долей миллиметра.

Цитохром с — не единственный белок, высвобождающийся из митохондрий. Высвобождаются и некоторые другие белки, в том числе и такие, которые вовлечены в апоптоз, и иногда даже более сильно, чем цитохром с. Некоторые из этих белков активируют каспазы, другие (например, апоптоз-индуцирующий фактор, AIF) атакуют другие молекулы (например, ДНК) без помощи каспаз. Как часто бывает в биохимии, подробности кажутся неимоверно сложными, но основополагающие принципы просты: деполяризация внутренней мембраны митохондрий и образование свободных радикалов приводят к выходу в цитозоль цитохрома с и других белков; они активируют определенные ферменты; эти ферменты уничтожают клетку.