Книга: Энергия, секс, самоубийство

Палачи

Палачи

Более десяти лет «евангелисты апоптоза» — Эндрю Уайли и несколько других исследователей — пытались убедить научное сообщество в важности этого явления. Поначалу они сталкивались с непониманием и равнодушием. Уайли начал обращать других в свою веру после того, как показал, что при апоптозе хромосомы распадаются на сегменты с характерным «лестничным» паттерном, который можно выявить при биохимическом анализе. Теперь апоптоз можно было диагностировать в лабораторных условиях, и подозрения циничных биохимиков, что под видом открытия им пытаются преподнести артефакт электронной микроскопии, оказались беспочвенны. Но переломный момент наступил в середине 1980-х гг., когда Роберт Хорвитц (Массачусетский технологический институт) начал идентифицировать гены, отвечающие за апоптоз, у нематоды Caenorhabditis elegans (за это исследование он получил Нобелевскую премию 2002 г., разделив ее с Сиднеем Бреннером и Джоном Салстоном). Эта микроскопическая нематода как модельный объект имеет целый ряд крупных преимуществ. Во-первых, она прозрачная, так что судьбу отдельных клеток можно проследить под микроскопом. Во-вторых, во время эмбрионального развития путем апоптоза погибает небольшая, предсказуемая группа клеток (131 из 1090 соматических клеток, образующих организм нематоды). В-третьих, средняя продолжительность жизни С. elegans составляет всего 20 дней, и ее развитие нетрудно прослеживать в лабораторных условиях.

Хорвитц и его коллеги открыли несколько генов смерти, продукты которых провоцируют апоптоз у этой нематоды. Это было само по себе крайне интересно, но еще более неожиданным и важным оказалось другое открытие — точные эквиваленты генов смерти есть у мух, млекопитающих и даже растений. К тому времени исследователи рака уже выявили ряд этих генов, но какое отношение они имели к раку, было непонятно. Исследования, выполненные на нематодах, не только помогли прояснить их функцию, но и в очередной раз продемонстрировали фундаментальное единство жизни. Гены смерти человека оказались родственными соответствующим генам нематод, но это далеко не все. Оказалось, что, используя методы генетической инженерии, эти гены человека можно перенести в геном нематоды (заменив ее собственные гены), и они будут там прекрасно работать! Мутации, «выключающие» гены смерти, приводят к тому, что нематоды не теряют 131 клетку за счет апоптоза. Следствия данного открытия для изучения рака были очевидны: если у людей мутации этих генов приводят к тому же результату, то зарождающиеся раковые клетки вместо того, чтобы совершить самоубийство, будут размножаться с образованием опухоли.

К началу 1990-х гг. исследователи поняли, что некоторые онкогены и гены-супрессоры опухолей действительно контролируют судьбу клетки, влияя на апоптоз. Иными словами, рак возникает из-за клеток, потерявших способность к апоптозу, а они теряют эту способность после мутаций, затрагивающих гены смерти. К генам смерти относятся любые гены, который подталкивают клетку к апоптозу, и к ним могут относиться как онкогены, так и гены-супрессоры опухолей, потому что и те и другие могут отменить приказ совершить самоубийство. Как сказал в свое время Уайли, «билет до апоптоза прилагается к билету до рака, и чтобы добраться до рака, нужно сначала аннулировать билет до апоптоза».

За исполнение программы клеточной смерти отвечают особые палачи — белки каспазы. (Раньше эти белки назывались «цистеин-зависимые аспартат-специфические протеазы», но, по-моему, их современное название несколько более выразительно.) У животных описано больше десятка различных каспаз, и 11 из них есть у людей. Все они работают примерно одинаково: режут белки на кусочки. Некоторые из обрезков, в свою очередь, активируются и приступают к разрушению других компонентов клетки, например ДНК. Интересно, что каспазы не производятся на заказ по мере необходимости, а образуются постоянно, а потом ждут мобилизации в неактивном состоянии. Каспазы — это дамоклов меч, подвешенный над клеткой на тонкой нити. Бросает в дрожь от мысли, что эта тихая машина смерти затаилась практически во всех эукариотических клетках.

Все мы сидим под этим дамокловым мечом и должны радоваться, что нить, на которой он подвешен, довольно прочная. После активации каспаз назад дороги нет, но требуются многочисленные проверки и перепроверки, прежде чем древний механизм смерти придет в движение. В последние двадцать лет эта система контроля интенсивно изучается, однако разобраться в хаосе названий и сокращений может только крайне дотошный читатель. Ситуацию усложняет то, что по историческим причинам один и тот же ген называется по-разному у разных организмов. Это напоминает мне кельтскую музыку, где одна и та же мелодия часто известна под разными названиями, а одно и то же название относится к разным мелодиям. Бесконечные вариации на тему — это очень мило, но пониманию не способствует. Приведу пример: ген ced-3 нематоды называется nedd-2 у мыши, dcp-i у плодовой мушки-дрозофилы и ICE (интерлейкин-1-бета-конвертирующий фермент) у людей (так как сначала открыли, что он вовлечен в производство иммунного посредника интерлейкина-1-бета). Когда показали, что ген ced-3 важен для апоптоза у нематод, ученые присмотрелись к гену ICE и поняли, что он тоже отвечает за производство каспазы. Теперь его называют каспаза-1, хотя он, видимо, играет не столь существенную роль в апоптозе у человека, как ced-3 в апоптозе нематод. Каспазы и другие похожие ферменты (паракаспазы, метакаспазы) были найдены у грибов, растений, водорослей, простейших и даже губок. Они практически универсальны у всех эукариотических организмов, и надо полагать, что их предшественники уже были у самых ранних эукариот, то есть, возможно, 1,5–2 миллиарда лет назад.

Я не собираюсь заводить вас в болото подробностей. Скажу только, что регуляция апоптоза — это сложный, многоступенчатый процесс, когда одна каспаза активирует другую, та — следующую и т. д. Под конец каспазного каскада в действие приводится маленькая армия палачей, которая и разрубает клетку на части[60]. Этот процесс может быть обращен вспять практически на каждой ступени за счет других белков, отвечающих за то, чтобы ложная тревога не привела к оргии смерти и разрушения.