Книга: Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Забота о шнурках

Забота о шнурках

Мы точно знаем одно: наши клетки не сдаются процессу старения без боя. У них есть механизмы, при помощи которых они пытаются дольше сохранять теломеры длинными и нетронутыми. Именно поэтому наши клетки проявляют так называемую теломеразную активность. Теломеразная система добавляет новые ТТАГГГ-мотивы на концы хромосом, по сути, восстанавливая важные участки мусорной ДНК, которые утрачиваются при делении клеток. Теломеразная активность требует двух компонентов. Во-первых, требуется особый фермент (теломераза), который пристраивает необходимые повторяющиеся последовательности к концам хромосом. Во-вторых, требуется кусок РНК, определенная последовательность, которая служит матрицей для фермента, чтобы тот добавлял к хромосомам нужные нуклеотидные основания.

Итак, концевые участки наших хромосом в значительной степени полагаются на мусорную ДНК, геномный материал, не кодирующий белки. Сами по себе теломеры можно счесть генетическим мусором. Чтобы поддерживать их существование, клетка использует ген, который служит для выработки РНК, однако никогда не используется как матрица для синтеза белка. Причем РНК сама по себе — молекула, выполняющая жизненно важные функции в человеческом организме[10]^,9.

Но если наши клетки снабжены механизмом для поддержания длины теломер (при помощи теломеразной системы), почему же теломеры все-таки постепенно укорачиваются? Почему эта система не работает как надо, что в ней не так?

Возможно, причина коренится в том факте, что существует вообще очень мало биологических систем, способных хорошо работать без контроля. Теломеразная активность в наших клетках подвергается весьма жесткому контролю. Патологическое исключение — раковые клетки. Зачастую они в результате адаптации проявляют высокую теломеразную активность и имеют удлиненные теломеры. Это один из факторов, приводящих к агрессивному росту и чрезмерному размножению клеток многих злокачественных опухолей. Вероятно, наши клеточные системы достигли своего рода эволюционного компромисса. Длина теломер поддерживается на уровне, необходимом для того, чтобы мы прожили достаточно долго и успели размножиться (а дальше уже неважно, если рассуждать с точки зрения эволюции). Однако теломеры не слишком длинны: при чрезмерной их протяженности люди массово умирали бы от рака уже в раннем возрасте.

Базовая длина теломеры для конкретного человека задается на сравнительно раннем этапе его развития, в тот момент, когда происходит так называемый нехарактерный всплеск теломеразной активности¹⁰. Теломеразная активность также высока в зародышевых (половых) клетках, которые порождают яйцеклетки и сперматозоиды¹¹. Оно и понятно: наше потомство должно унаследовать от нас теломеры приличной длины.

Во многих тканях человеческого организма содержатся так называемые стволовые клетки. При необходимости они производят замену для клеток. Когда требуются новые клетки, стволовая клетка копирует свою ДНК и затем распределяет ее между двумя дочерними клетками. Одна из этих дочерних клеток обычно в ходе своего развития становится полнофункциональной клеткой-заменой, а другая — новой стволовой клеткой, которая точно таким же образом может создавать замены.

Среди наиболее «занятых» разновидностей клеток человеческого организма — тип стволовых клеток, порождающий все клетки крови[11], в том числе красные кровяные тельца (эритроциты) и те клетки, которые борются с инфекцией. Такие стволовые клетки размножаются с невероятной скоростью. Это происходит из-за того, что нам постоянно требуется восполнять запас иммунных клеток, противостоящих инородным патогенам, которые встречаются нам каждый день. Нужно постоянно пополнять и запас красных кровяных телец: их средняя продолжительность жизни невелика — примерно 4 месяца. Человеческий организм каждую секунду вырабатывает примерно по 2 миллиона эритроцитов¹²: фантастическая производительность. Для этого требуется чрезвычайно активная популяция стволовых клеток, практически постоянно находящаяся в состоянии деления. Теломеразная активность в этих стволовых клетках повышена, но в конце концов и они страдают от укорачивания теломер^13,14. Вот почему пожилые люди сильнее подвержены риску инфекций, чем более молодые взрослые. В сущности, у стариков просто становится всё меньше иммунных клеток. В этом одна из причин, по которым онкологические заболевания так распространены среди пожилых людей. Обычно наша иммунная система хорошо справляется с разрушением аномальных клеток, но эффективность отслеживания нарушений падает по мере уменьшения числа стволовых клеток.

Почему же все-таки длина наших теломер так важна? Это ведь всего-навсего мусорная ДНК. Какая разница, сколько будет копий некодирующего фрагмента ТТАГГГ — несколько тысяч или всего несколько сотен? По-видимому, проблема здесь заключается во взаимосвязи между ДНК теломер и белковыми комплексами, которые соединены с этой ДНК. Если количество повторов теломерной ДНК-последовательности уменьшится, перейдя за критический уровень, конец хромосомы не сможет связываться с достаточным количеством защитных белков. Мы уже видели, к чему приводит нехватка таких белков у мышей: в частности, бедняги могут умирать еще до рождения.

Ну да, это крайний случай. Однако нет никаких сомнений: жизненно необходимо, чтобы теломеры обладали достаточной длиной, позволяющей им связываться с большим количеством защитных белковых комплексов. Мы знаем, что для человека это верно так же, как и для мыши. Оказалось, что существуют люди, унаследовавшие мутации определенных ключевых компонентов систем организма, которые поддерживают нужную длину теломер. Наблюдаемые эффекты не столь разительны, как у генетически модифицированных мышей, но это лишь потому, что эмбрионы, серьезно затронутые такими мутациями, обычно гибнут еще в утробе матери. Однако те мутации, о которых нам известно, приводят к возникновению симптомов заболеваний, связанных с возрастом.