Книга: Таинственный геном человека

6. Родственная молекула

6. Родственная молекула

Джадсон, который считается историком открытия ДНК, описывает расшифровку структуры ее молекулы как «осаду и завоевание». Поскольку трехмерная структура ДНК и ее четырехбуквенный код для записи наследственности стали наконец-то известны науке, можно было ожидать наступления эры просвещения. Но на самом деле в научном мире царила атмосфера непонимания. Открытие Уотсона и Крика вызвало бесконечное количество новых вопросов. Во-первых, действительно ли ДНК является средством кодирования наследственности всех живых организмов? Некоторые ответы на этот вопрос уже были получены: Эвери открыл ДНК у бактерий, фаговая школа работала над ДНК вирусов, а затем Чаргафф подтвердил ее наличие в клетках различных форм жизни. Итак, ДНК была универсальна. Во-вторых, как именно этот простейший четырехбуквенный код (Г, А, Ц и Т) обеспечивает образование от 80 до 100 тысяч белков, необходимых для построения и функционирования человеческого тела и всех других живых организмов на Земле?

Позднее Крик вспоминал, что у них имелся проект ответа белковой загадки. Так как структурная основа спирали состоит из повторяющихся фрагментов сахара и фосфата, единственными веществами, способными к кодированию наследственности и трансляции белков, были четыре нуклеотида, иначе называемые основаниями, или последовательностями оснований (ГАЦТ). Некоторые шаги к раскрытию этой тайны уже были сделаны. Эволюционный биолог Томас Хант Морган, работавший с плодовыми мушками в лаборатории Колумбийского университета, открыл, что геном состоит из хромосом. Морган, Мёллер и их коллеги установили, что и сами хромосомы разделены на дискретные участки, называемые генами. Следующий шаг — предположение о том, что гены кодируют определенные белки, — был сделан британским врачом Арчибальдом Э. Гэрродом еще в 1908 году, когда он понял, что наследственное заболевание алкаптонурия, вероятно, вызывается дефектом определенного энзима. Энзим — это белок, который ускоряет химические реакции в живых системах. Но Гэррод не смог пойти дальше и доказать, что дефект в энзиме — лишь отражение дефекта в гене. Связь между генами и белками подтвердили двое американцев — генетик Джордж У. Бидл и биохимик Эдвард Л. Тейтем, которые изучали наследственную передачу цвета глаз у плодовых мушек. К 1941 году они переключили внимание на грибки, заражающие заплесневелый хлеб, и сумели доказать, что определенный энзим, влияющий на химические процессы в плесени, кодируется одним геном. Это открытие привело к возникновению максимы «один ген — один белок». Но каким образом четырехбуквенный код ДНК превращается в 20-буквенный код белка (где под буквами мы имеем в виду аминокислоты)?

Для Фрэнсиса Крика именно эта загадка и была главной целью всей его научной деятельности, вдохновленной книгой Шрёдингера. После открытия двойной спирали из-за недостатка финансирования Уотсон вскоре был вынужден вернуться в Штаты, а Крик продолжил биться над тайной белков.

Поскольку ДНК содержится в ядре клетки, а производство белков осуществляется за пределами ядра в цитоплазме, вероятно, код гена должен каким-то образом копироваться, чтобы попадать в нее. Эта мысль заставила Крика обратить внимание на родственную молекулу ДНК — рибонуклеиновую кислоту, или РНК.

Между двумя молекулами существует вполне очевидное сходство. И та и другая — нуклеиновые кислоты, состоящие из различных последовательностей четырех нуклеотидов. В то время как ДНК составляют гуанин, аденин, цитозин и тимин (ГАЦТ), РНК состоит из гуанина, аденина, цитозина и урацила (ГАЦУ). В отличие от ДНК спираль РНК (в большинстве случаев) состоит не из двух, а из одной нити. Кроме того, роль сахара в РНК играет рибоза (вместо дезоксирибозы, входящей в состав ДНК). На момент открытия Уотсоном и Криком трехмерной структуры ДНК молекулярные биологи и генетики всерьез интересовались ее родственной молекулой. Незадолго до их прорыва многие ученые уже полагали, что РНК имеет большое значение для работы клетки.

В то же время у них были некоторые вопросы. Так, количество ДНК в клетках разных органов, например мозга и печени, остается неизменным, а вот объем РНК, судя по всему, варьируется. Более того, ДНК обнаруживалась только в ядре, в то время как РНК можно было найти и за его пределами в цитоплазме — той части клетки, в которой протекает большая часть химических процессов. Еще больше исследователей запутывало то, что количество РНК в клетке, очевидно, зависело от активности самой клетки. Растущая клетка, производящая большое количество белка, содержит больше РНК, чем взрослая и переживающая меньше химических процессов. Например, клетки печени, считающиеся фабрикой по выработке белка, оказались буквально набиты РНК. Кроме того, РНК также обнаруживалась в тех же областях цитоплазмы (в небольших круглых органах, называемых рибосомами), где происходило производство белка.

Итак, становилось ясно, что если ДНК является хранилищем генетического кода наследственности, который каким-то образом транслировался в последовательности аминокислот, составляющие белки, то РНК играет непосредственную роль в создании таких белков. Было понятно, как нить ДНК может превратиться в копию РНК — достаточно лишь заменить Т (тимин) на У (урацил) во время копирования. Уже в 1947 году двое ученых из Страсбурга — Андре Бойвин и Роджер Вендрели предположили, что ГАЦТ-последовательности ДНК копируются подобным образом на ГАЦУ-последовательности РНК, которая действует в качестве курьера, переносящего код в цитоплазму, где впоследствии в рибосомах формируются соответствующие белки. Оставалось лишь понять, как четыре буквы ГАЦУ превращаются в 20-буквенный белковый код.

Летом 1953 года, вскоре после публикации первой сенсационной работы Крика и Уотсона, Крику неожиданно пришло письмо от теоретического физика из России Георгия Гамова. Он был членом группы ученых, предложивших теорию Большого взрыва в качестве объяснения происхождения Вселенной. Идея двойной спирали очень его увлекла. В своем письме Гамов предлагал версию механизма, с помощью которого код ДНК транслируется в первичные последовательности нуклеотидов. Он считал, что триплеты А, Г, Ц и Т должны кодировать каждую аминокислоту. Но Крик чувствовал — что-то не сходится. Соединив четыре нуклеотида случайными способами, можно получить 64 триплета, а в белках встречается всего 20 аминокислот. Обдумав это, Гамов выдвинул оригинальную идею: триплеты могут частично перекрывать друг друга, и код для одной аминокислоты является одновременно частью кода для другой. Крик не поверил в эту идею, но взял письмо Гамова с собой на обед в неизменный паб Eagle. Предложение русского физика заставило Уотсона и Крика возобновить обсуждение загадки белков.

Вскоре после этого Уотсон вернулся в Америку, и пара ученых лишилась возможности обмениваться идеями. Более того, работа над этой задачей остановилась на несколько лет.

Летом 1954 года Крик и Уотсон снова воссоединились на три недели в Вудс-Холе в штате Массачусетс. Там же присутствовали Гамов и его жена. После обеда Крик и Уотсон обычно сидели вместе с семьей Гамовых на берегу, смотрели, как великий физик показывает карточные фокусы, и болтали все о той же загадке. После письма Крику Гамов составил список людей, которые тоже интересовались ее решением. Через какое-то время, не без участия Уотсона и Дельбрюка, была организована «вечеринка с виски и РНК», приглашения на которую получили лишь ученые из списка Гамова. Из нее вырос «клуб галстуков РНК», своего рода джентльменский клуб, насчитывающий всего 20 членов — по количеству аминокислот. Помимо Крика, Уотсона и Гамова в него вошли Мартинас Ичас, Алекс Рич и Сидни Бреннер, выходец из ЮАР и выпускник Оксфорда. Весной 1953-го Бреннер вместе с группой молодых ученых приехал из Оксфорда в Кембридж, чтобы встретиться с Уотсоном и Криком и посмотреть на их модель. На тот момент он занимался написанием докторской диссертации по молекулярной биологии и изучал бактериофаги. Во время прогулки с Уотсоном по саду Бреннер узнал об эксперименте Херши и Чейз. В момент создания клуба Бреннер был научным сотрудником лаборатории молекулярной биологии Совета медицинских исследований в Кембридже, но не утратил интереса к ДНК и генетике. Каждый из членов клуба получил по особому галстуку, сшитому в Лос-Анджелесе по проекту Гамова. Булавки для галстуков были разными — на каждой было написано сокращенное название одной аминокислоты. Например, на булавке Крика стояли буквы tyr — тирозин. Разумеется, это была всего лишь игра, ведь члены клуба даже не встречались вживую. Но, как и в случае с фаговой группой, они обменивались всеми публикациями и новостями, которые могли принести пользу общему делу. По словам британского журналиста и писателя Мэтта Ридли, составившего биографию Фрэнсиса Крика, последний являлся «главным мыслителем-теоретиком… дирижером в этом научном оркестре».

Бреннер математически доказал, что идея перекрывающих друг друга триплетов бесперспективна. К Крику и Лесли Оргелу присоединился друг и соратник Крика, молодой валлийский математик Джон Гриффит, попытавшийся исключить некоторые триплеты, которые попросту не могли бы существовать. Например, он вычеркнул из списка триплет ААА, потому что при расположении рядом с идентичной буквой А он мог бы вызвать затруднения. Методом исключения они рассчитали, что может существовать всего 20 осмысленных вариаций. Результаты этой работы были опубликованы в 1957 году в Proceedings of the National Academy of Science. К сожалению, они были абсолютно неверными.

Тем не менее у членов клуба уже появлялись кое-какие полезные идеи. Ген с его длинной нитеобразной молекулой, состоящей из определенных последовательностей Г, А, Ц и Т (иногда до тысячи или более букв), кодирует определенный белок, имеющий аналогичное строение — длинную цепь из 20 аминокислот, также расставленных в определенном порядке. Члены клуба знали, что серповидно-клеточная анемия (заболевание, характеризующееся наличием в красных клетках крови гемоглобина с аномальной структурой) вызывается мутацией в гене, кодирующем бета-глобин. Поломка в генетическом коде выражалась в неправильном строении гемоглобина. Крик обратил внимание на поступающие из разных источников идеи о том, что в переходе от генов на основе ДНК к сборке белков в рибосомах, скорее всего, участвуют две разные формы РНК. Одна форма, которую мы сегодня называем информационной РНК, или иРНК, копирует код всего гена из хромосомы внутри ядра и переносит его к рибосомам. Интересно, что информационная РНК была открыта группой исследователей в гарвардской лаборатории Уотсона. Вторая форма РНК, названная транспортной РНК, или тРНК, выбирает отдельные аминокислоты и, действуя в соответствии с кодом иРНК, присоединяет их по одной к формирующейся белковой цепочке. Таким образом, код, записанный нуклеиновой кислотой, переносится к месту строительства белков и воплощается в нем на практике.

Кодирующие триплеты ДНК путем проб и ошибок были в конце концов открыты группой, в которую входили Маршалл Ниренберг, Хар Гобинд Коран и Северо Очоа. Сегодня мы знаем, что триплеты ДНК, или кодоны, кодируют конкретные аминокислоты, но при этом одной аминокислоте может соответствовать более одного кодона. Например, для аминокислоты лейцина существует шесть различных кодонов (ЦТТ, ЦТЦ, ЦТА, ЦТГ, ТТА и ТТГ), для фенилаланина — две (ТТТ и ТТЦ), а для метионина всего одна (АТГ). Кроме того, некоторые варианты триплетов (ТАА, ТАГ и ТГА) не кодируют аминокислоты, но являются генетическим вариантом точки, которая ставится в конце последовательности аминокислот, прекращая сборку белка. Они известны как стоп-кодоны, или терминаторы.

Итак, очередной шаг к пониманию общей картины был сделан, но он вызвал новые вопросы. «Фабрики» по производству белка нуждаются в контроле. Как именно клетка понимает, какой белок ей нужно собирать? Как она решает, что на данном этапе жизни ей требуется именно этот белок? Как запускается и останавливается производство?

Возможно, вы помните, что большой вклад в открытие Крика и Уотсона внесла фаговая группа — сообщество ученых из разных стран мира, работающих с вирусами, заражающими бактерии. Троица ученых из Парижа, Андре Мишель Львов, Жак Моно и Франсуа Жакоб, занимались изучением фагов и бактерий-носителей в Институте Пастера. Они сконцентрировали свои усилия на бактериях, которые использовались во всех экспериментах с фагами, — Eschurichia coli, или, для краткости, E.coli. Эти бактерии чаще всего встречаются в человеческом кишечнике. Парижскую группу интересовало открытие, сделанное их американскими коллегами Джошуа Ледербергом и Эдвардом Тейтемом. Американские ученые заявляли, что, вопреки распространенным представлениям, бактерии ведут что-то вроде половой жизни. Обычно бактерии размножаются бесполым путем — дочерний организм просто отпочковывается от материнского, как если бы сосиску перетянули посередине, сделав из одной две. Но иногда у бактерий появляется вырост, играющий роль полового органа, при помощи которого она вводит свой генетический материал в тело другой бактерии. Ученые в шутку называли подобные действия «коитусом».

В 1955 году Жакоб вместе со своим коллегой Элаем Уоллманом стал изучать, как генетический материал переносится от одной бактерии к другой. Они знали, что гены бактерий, как и любых других форм жизни, состоят из ДНК, а также расположены вдоль одной длинной хромосомы, замкнутой в кольцо, которое в одной точке присоединяется к внутренней стороне стенки бактерии. Жакоб и Уоллман выяснили, что в процессе «коитуса» хромосома очень медленно вытягивается из «мужской» клетки и через клеточную стенку медленно проникает в «женскую». В то время как на почкование бактерии требовалось всего 20 минут, «бактериальный секс» занимал почти два часа. Это позволило Жакобу и Уоллману провести несколько экспериментов с «прерванным коитусом», в ходе которых они останавливали процесс в определенные сроки в течение этих двух часов. Поскольку гены бактериальной хромосомы всегда проникают сквозь клеточную стенку в одной и той же последовательности, они смогли наблюдать влияние определенных мутировавших генов и на основе этого определить, в какой части хромосомы находятся гены, отвечающие за те или иные свойства бактерии.

Затем французские ученые решили пойти в своем эксперименте еще дальше и определить, как именно контролируются гены внутри бактерии.

Они сфокусировались на трех генах, позволяющих бактериям транспортировать лактозу внутрь, а затем перерабатывать ее в два других сахара с меньшим количеством компонентов — глюкозу и галактозу. Бактерии нет смысла постоянно держать эти гены в активном состоянии, если лактоза в окружающей среде отсутствует. Французская группа выяснила, что в химии генов имеется механизм контроля. Когда лактозы поблизости не наблюдалось, он активировал «репрессор», который приостанавливал работу трех соответствующих генов. В присутствии лактозы репрессор прекращал действовать, а генетическая область рядом с генами, названная промотором, активировала их экспрессию.

Мы не станем вдаваться в генетические детали. Важно лишь понимать, что в клетках всех живых организмов существуют регуляторные системы, которые включают и выключают гены. Более того, эти системы умеют отслеживать ключевые сигналы, поступающие из-за пределов генома (в данном случае — наличие сахара (лактозы) в окружающей бактерию среде). Это была первая научная демонстрация того, что сегодня мы называем генетической регуляцией, и в 1965 году она принесла Львову, Моно и Жакобу Нобелевскую премию по медицине и физиологии.

А теперь пришло время магии. Я предлагаю вам прокатиться на волшебном поезде. Представьте себе, что мы внезапно уменьшились до микроскопических размеров, в тысячу раз меньше ретровируса. Клетка человеческого организма стала для нас размером с мегаполис, а нуклеотиды, входящие в состав ДНК, видны невооруженным взглядом. Всего доля секунды нужна нам, чтобы забраться в вагоны и начать увлекательное путешествие.

Звучит свисток — и мы пускаемся в путь. Прямо перед нами слева направо простирается невероятно прекрасная сияющая двойная спираль. Мы приближаемся, она оказывается плоской, но сияние не прекращается, и ее расположение не изменяется. Мы видим, что спираль принимает форму железнодорожного полотна с двумя рельсами и близко расположенными друг к другу шпалами. В течение пары секунд мы можем наблюдать невероятную структуру ДНК вблизи. Затем я останавливаю двигатель, и наш волшебный поезд зависает в клубах пара прямо над полотном. Вы выходите из вагона, чтобы получше рассмотреть, где мы находимся.

Мы прогуливаемся вдоль сияющей молекулы ДНК в направлении будущего движения нашего поезда.

То, что мы принимали за рельсы, оказывается чем-то вроде лент, состоящих из чередующихся четырехконечных звезд и пятиугольников, расположенных под прямым углом к шпалам. Вид этой конструкции потрясает. Звезды и пятиугольники собраны из сверкающих шаров, соединенных силовыми линиями.

Вы подходите поближе, как и я, завороженные этим зрелищем.

— Итак, шары — это атомы, из которых состоят компоненты молекулы?

— Да.

— А кресты и пятиугольники — это?..

— Пятиугольники — это дезоксирибоза, а звезды — поддерживающие молекулы фосфата.

— И из них сделаны рельсы?

— Фосфатные звезды формируют внешний каркас, о котором спорили Уотсон и Крик. Каждая молекула сахара соединяет каркас со шпалой.

— А светящиеся линии между атомами — это стабильные ковалентные связи?

— Да. Фосфаты скрепляют всю конструкцию воедино, а сахар соединяет рельсы со шпалами. Кстати, пора бы присмотреться к ним повнимательнее.

Я позволяю вам медленно пройтись вдоль путей, рассматривая шпалы.

— Они прикрепляются к внутренним углам каждого пятиугольника?

— А что еще вы видите?

— Каждая шпала состоит из двух деталей, соединенных посередине.

— Да, это два комплементарных нуклеотида, но на самом деле соединение не расположено точно в центре.

— Это было бы странно, ведь комплементарные нуклеотиды имеют разную структуру. Вот здесь соединение ближе к верхнему рельсу, а в следующей шпале — к нижнему.

— Пурины (гуанин и аденин — Г и А) шире, потому что содержат по два смежных атомных кольца. А пиримидины (тимин и цитозин) короче, потому что в их состав входит только по одному кольцу.

— Получается, что, так или иначе, шпала всегда состоит из одного пурина и одного пиримидина?

— Да. Это-то и объясняет их форму. Присмотритесь к соединению в центре шпалы и обратите внимание, как совпадают стыки нуклеотидов. Вам не кажется, что это на что-то похоже?

— Да, как будто два соединенных кусочка пазла.

— Именно.

— Поэтому они комплементарны?

— Да. Теперь вы понимаете, почему молекула имеет именно такое строение?

— Значит, в настоящем ДНК нуклеотиды похожи на бусины, нанизанные на леску из фосфатов и сахаров?

— Нет. Был один ученый, кажется, математик, который привел Крику такое сравнение. Но он был не прав. Крик ответил ему, что леска — это вся ДНК.

— ДНК включает и фосфаты, и сахара, не только нуклеотиды, так?

— Да. Вся молекула должна иметь именно такую структуру. Вы понимаете почему?

Вы еще раз прогуливаетесь вдоль полотна, обдумывая мой вопрос.

— Нуклеотиды, то есть основания, не контактируют между собой по всей длине цепи?

— Нет. Они встречаются лишь парами и формируют шпалы. И у них всегда есть комплементарные партнеры. А соединяются они с Т, Г с Ц или наоборот.

Несколько секунд вы рассматриваете лежащее перед вами биологическое чудо.

— Получается, код заключен в шпалах?

— Именно. Они же объясняют, как этот код реплицируется и формируется новая дочерняя нить ДНК и как код из генов транслируется в белки. Важно понять, что код содержится в каждом из рельсов. Если мы возьмем верхний рельс, то код будет определяться последовательностью из половинок шпал. Вы можете его прочитать, достаточно лишь пройти вдоль путей, называя каждый из нуклеотидов своей буквой.

— Давайте я попробую. А, А, Ц, Т, Г, Ц… Кажется, я понимаю, как это работает. Но зачем нужен второй рельс?

— Код уже скопирован на дочернюю нить. На втором рельсе вы видите такую копию.

— Ага! Выходит, двойная спираль — это на самом деле две копии кодирующей ДНК?

— Да, две взаимодополняющие последовательности. Хотите посмотреть, как она копирует сама себя?

— Конечно!

Мы отходим на пару шагов от полотна, из нашего паровоза вырывается облако дыма. Рельс начинает вибрировать.

— Что происходит?

— Для того чтобы скопировать саму себя, двойная спираль должна разделиться на отдельные нити. Обычно это происходит под влиянием энзима, но простого нагревания тоже достаточно. Тепло дает энергию, которая позволяет разорвать связи между шпалами.

— Значит, связи, которые удерживают шпалы вместе, нестабильны?

— Да. Это достаточно слабые водородные связи, которые мы упоминали, когда говорили о Лайнусе Полинге и его исследованиях.

Мы смотрим, как шпалы расходятся, будто кусочки мозаики. На горизонте появляется облако и начинает двигаться вдоль верхнего рельса с его половинками шпал.

— Что это?

— Это облако — энзим, белок под названием синтетаза, который способствует репликации ДНК.

Мы смотрим, как облако скользит вдоль отделившегося рельса слева направо. Оно выбирает из окружающей среды необходимые нуклеотиды и соединяет их с парами — А с Т, Ц с Г, Т с А и Г с Ц. Еще один элемент облака, вероятно, другой энзим, собирает необходимые фосфаты и сахара и строит второй рельс.

Вы так поражены скоростью этой работы, что не в состоянии вымолвить ни слова. Облако проносится мимо нас всего за несколько секунд, и вот уже перед нами простирается новенький сверкающий путь.

— И это все?

— Почти. Но перед тем, как мы поедем домой, я хотел бы показать вам еще кое-что. Нам нужно будет проехать по этому новому пути.

В мгновение ока перед нами появляется волшебный поезд, готовый к продолжению путешествия. Мы заходим в него, даем сигнал и на всех парах мчимся на восток.

— Следите, когда впереди покажется красный свет.

Через несколько километров вы замечаете на горизонте красное сияние.

— Он прямо на нашем пути, справа.

— Да. Должно быть, он льется из дочерней копии.

Я объясняю вам, что рельс, расположенный ближе к нам, называется смысловой нитью, а другой путь, то есть дочерняя копия, — антисмысловой. Генетические механизмы считывают эту информацию по мере движения в противоположном направлении. Я глушу двигатель, чтобы мы могли понять, что означает красный свет.

— Смотрите на шпалы.

Вы садитесь на корточки, чтобы приглядеться. Поначалу вам кажется, что все в порядке. Стык двух элементов, как и раньше, находится чуть ближе к краю — более короткий нуклеотид расположен слева, а более длинный — справа. Но затем вы понимаете:

— Если слева Ц, то правая половинка шпалы должна быть Г. Но это не так, вместо нее стоит А.

— И?

— Значит, механизм копирования совершил ошибку.

— Верно.

— Так это… мутация?

— Именно так. Точнее говоря, это то, что мы называем точечной мутацией — неправильное копирование всего одного нуклеотида. Но если (а вернее, когда) эта антисмысловая нить скопирует сама себя, к мутировавшему нуклеотиду присоединится тимин, мутация окажется зафиксированной в двойной спирали и начнет воспроизводиться. Если это произойдет во время формирования половой клетки (сперматозоида или яйцеклетки), мутация перенесется в геном нового поколения.

— И насколько часто случаются такие мутации?

— Чаще, чем вы можете себе представить. Но в облаке, что мы видели раньше, имеется механизм компенсации, который обычно распознает и исправляет их. Хотя иногда мутациям все-таки удается просочиться в геном.

— И это вызывает заболевания?

— Большинство мутаций не связано с болезнями. Они возникают лишь в случае, если мутация возникает в участке ДНК, который играет важную роль во внутренней генетике потомка, или если она сильно влияет на ген, кодирующий тот или иной белок.

В начале ХХ века голландский ботаник Хуго де Фриз совершил прорыв в науке, доказав, что менделевские дискретные единицы наследственной информации могут изменяться под влиянием мутаций. Поразительно, но он сделал это, не зная ничего о структуре ДНК или строении гена. Как мы только что видели, мутация — это ошибка в последовательности нуклеотидов, возникшая во время копирования ДНК. Мутации могут происходить (хотя и редко) в рамках обычного процесса копирования, но появляются гораздо чаще, если в ходе репликации на ДНК воздействуют внешние факторы, например токсичные химические вещества или избыточные дозы радиации.

Существует множество видов мутаций. Мы с вами наблюдали самую простую, в рамках которой один нуклеотид был заменен другим. Такая мутация называется точечной. Так называемые мутации со сдвигом рамки генетического кода происходят в результате удаления одного нуклеотида. Представьте, какие последствия это может иметь для следующего за таким пропуском кодона. Удаление одного нуклеотида смешает всю последовательность идущих за ним триплетов и превратит строительство белка в настоящий хаос. Даже точечная мутация в гене, кодирующем белок, может привести к изменению аминокислот в этом белке. Именно таким образом возникает серповидно-клеточная анемия. В данном случае мутация заменяет аденин в гене, кодирующем бета-глобин, тимином. При трансляции поврежденного кода вместо глутаминовой кислоты в структуру белка встраивается валин. Так формируется аномальный гемоглобин, который и вызывает заболевание. Если потомок получает всего одну копию мутировавшего гена, он страдает от слабой формы анемии и по странному стечению обстоятельств получает защиту от малярии. Двойная доза мутировавшего гена, полученная от обоих родителей, приводит к развитию острой формы заболевания, которая может оказаться смертельной в первые годы жизни человека. Мутации, воздействующие на клетки тканей и органов тела, а не на половые клетки, являются одной из причин возникновения различных видов рака.

Для того чтобы дать вам базовое понимание генетики, я должен объяснить еще несколько терминов. Помимо половых хромосом X и Y мы наследуем от каждого из родителей еще по 22 неполовых хромосомы, или аутосомы. Это означает, что и мужчины и женщины получают по две копии каждого из генов, входящих в состав таких хромосом. В случае, если мутация возникает в гене аутосомы во время формирования яйцеклетки или сперматозоида, она влияет только на одну из двух копий, получаемых ребенком. Если второй, правильной, копии гена достаточно для удовлетворения биохимических потребностей организма, то в его внутренней химии не происходит никаких изменений и болезни не появляются. Такой тип мутаций называется рецессивным. Но иногда даже одного гена достаточно, чтобы перевернуть всю внутреннюю химию с ног на голову, даже несмотря на то что парный ген абсолютно нормален. Такую мутацию называют доминантной. Если доминантная или рецессивная мутация вызывает заболевание, врачи называют его «наследственным нарушением обмена веществ» или «врожденной ошибкой метаболизма».

Из-за мутаций доминантных генов возникают многие заболевания, например болезнь Хантингтона, при которой у человека в течение жизни существенно ухудшается функционирование мозга. Для возникновения наследственного нарушения обмена веществ недостаточно одного рецессивного гена, но если копии одинаковых рецессивных мутирующих генов имеются у каждого из родителей, ребенок с вероятностью 25 % наследует именно их и при отсутствии нормальной версии гена у него разовьется болезнь.

Один из 2500 детей, рожденных у родителей-европеоидов, страдает от муковисцидоза, что делает его самым распространенным наследственным заболеванием. Оно вызывается рядом мутаций, воздействующих на ген-регулятор CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор), расположенный в области q31–32 седьмой хромосомы человека. Этот ген кодирует ионный канал, участвующий в переносе химических веществ через мембраны клеток. Муковисцидоз — это, пожалуй, самый известный пример болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Однако существуют и другие заболевания, которые потенциально можно излечить добавлением одного «нормального» гена. Все эти болезни, включая муковисцидоз, являются объектами интенсивных современных исследований, направленных на создание генной терапии.

Еще один тип мутации ведет к возникновению заболеваний с рецессивным типом наследования через половые хромосомы. Женщины имеют две половые Х-хромосомы, а мужчины — только одну, наследуемую от матери. Это означает, что рецессивный ген, входящий в состав Х-хромосомы, зачастую не оказывает влияния на женщин, но при наследовании мужчиной превращается в доминантный. Мутации подобного рода вызывают гемофилию — заболевание, которое уничтожило не один королевский дом в Европе. Они же являются причиной цветовой слепоты, которая имеется у 7–10 % мужчин, и некоторых видов мышечной дистрофии.

Такие мутации, затрагивающие всего один ген, обычно наследуются в соответствии с законами Менделя. К ним относятся, например, ахондроплазия и болезнь Хатчинсона, наследуемые по аутосомно-доминантному типу, муковисцидоз с аутосомно-рецессивным типом наследования и заболевания, вызываемые изменениями в половых хромосомах. На сегодня ученые выявили более 5000 моногенных заболеваний, вызываемых мутациями. Некоторые мутации изменяют количество хромосом (как при синдроме Дауна), удаляют, копируют, фрагментируют или иным образом повреждают их структуру, что приводит к огромному количеству заболеваний. Как уже говорилось, мутации часто являются причиной рака, который обычно возникает в полностью развитых тканях через много лет после эмбриогенеза. Другие хромосомные аберрации затрагивают половые клетки, что может мешать правильному развитию плода и приводить к врожденным аномалиям или наследственным нарушениям обмена веществ. В таких случаях ясное понимание генетической причины (или причин) произошедшего необходимо как для профилактики, так и для лечения.

Медицинский подход к мутациям включает консультации с генетиками. Например, пара, которая хочет завести ребенка, но осознает риск развития у него определенных заболеваний, может получить всю необходимую информацию и принять решение на ее основе. Широко распространяется информация о рисках, связанных с повышением возраста материнства, облучением половых клеток и плода, принятием некоторых лекарств (например, талидомида), контактом с химическими веществами и вакцинацией против краснухи. Новые технологии, такие как преимплантационная генетическая диагностика, позволяют проводить генетический скрининг эмбрионов, состоящих всего из 16 или 32 клеток, и отбирать для имплантации самые здоровые. Сегодня для предсказания генетических отклонений применяется скрининг отдельных эмбриональных клеток. Подобные действия не только снижают вероятность развития серьезных осложнений у детей, на которых влияют факторы риска, но и позволяют прекратить распространение мутации в будущих поколениях. Разумеется, такая «позитивная форма евгеники» должна следовать множеству этических и моральных принципов, которые распространяются как на врачей, так и на пациентов.

Лечение онкологических заболеваний — еще одна область, в которой интенсивное изучение мутировавших генов дает надежду на разработку более эффективных технологий лечения. Здесь речь идет о более сложных генетических отклонениях, чем в случае с наследственными заболеваниями. Очень часто на развитие болезни влияют множественные мутации или факторы среды. На генетическом уровне рак включает несколько стадий развития, на которых возникают множественные мутации, воздействующие на регуляторные пути. Последние исследования показывают, что для развития рака эти мутации должны взаимодействовать между собой. Главной областью исследований на сегодня как раз и является природа такого взаимодействия и регуляторные пути, на функционировании которых оно сказывается. Расшифровка человеческого генома позволила с такой точностью увидеть генетические изменения, являющиеся предпосылками к раку, что американские онкологи Фогельштейн и Кинцлер даже заявили, что «рак, по сути, является генетическим заболеванием».

От 15 до 20 % женщин, страдающих от рака груди, имеют старших родственниц с тем же заболеванием, а 5 % всех случаев рака груди связывают с мутацией в генах BRCA1 и BRCA2. Генетики предсказывают, что шанс развития рака груди на каком-то этапе жизни у женщин, имеющих подобные мутации, составляет 80 %. Сегодня существуют различные способы снижения этого риска — профилактическое удаление яичников, регулярное обследование и возможность оперативного вмешательства на ранних стадиях.

В 2006 году в Америке было проведено первое комплексное мультицентровое исследование более 13 тысяч генов из клеток, пораженных раком груди и прямой кишки. Располагая расшифровкой «здорового» человеческого генома, ученые смогли провести сравнительный анализ и выяснили, что отдельные опухоли содержат до 90 мутировавших генов. Судя по всему, лишь небольшая их часть играет активную роль в онкологических процессах (по оценкам исследователей, примерно 11 для каждого типа рака). Воодушевленный этими открытиями, Национальный институт здравоохранения США занялся составлением атласа раковых геномов (The Cancer Genome Atlas Project, или TCGA). Целью проекта является расшифровка генома каждого типа рака, поражающего человека, и выявление типичных для всех них генетических аномалий путем сравнения с геномом здорового человека. В пилотных исследованиях изучаются рак легкого, мозга и яичников. Этот проект вовсе не воздушный замок: рак уже сдает позиции по многим фронтам, сегодня некоторые его формы полностью излечимы хирургическим путем или с помощью лучевой, химио— и иммунотерапии. То, что когда-то считалось смертным приговором, превращается в хроническое, но контролируемое состояние.