Книга: Онтогенез. От клетки до человека

Глава 5 Формирование мозга

Глава 5

Формирование мозга

Нервная система взрослого человека – невероятно сложная структура, отростки которой подходят практически ко всем остальным частям тела. Ее центральной частью является спинной мозг – длинная трубка диаметром около полутора сантиметров, проходящая по срединной линии спины (рис. 15). В голове основная структура спинного мозга изменяется и образует ряд вздутий, которые вместе формируют головной мозг. От спинного мозга отходят нервы, которые посылают сигналы мышцам и получают информацию от органов чувств. Кроме того, есть квазинезависимые части нервной системы, которые регулируют работу внутренних органов, таких как пищеварительная система и сердце. Однако спинной мозг в некоторой мере контролирует даже их.

Нервная система очень важна для функционирования взрослого организма. Во многих странах прекращение ее работы («гибель мозга») юридически считается смертью человека, даже если другие системы организма все еще поддерживаются искусственным путем. У эмбриона, однако, нервная система не играет заметной роли в контроле жизнедеятельности до самых поздних стадий развития. Тем не менее она начинает развиваться раньше, чем большинство других внутренних органов. Есть несколько возможных объяснений того, почему это так. Может быть, дело в том, что основные элементы архитектуры нервной системы, которая охватывает большую часть тела, должны быть заложены прежде, чем в тех же регионах сформируются другие структуры и органы. С другой стороны, раннее развитие нервной системы может быть связано с тем, что это одна из старейших частей тела с точки зрения эволюции.

Рис. 15. Рисунок, созданный Андреасом Везалием, анатомом эпохи Возрождения, и показывающий нервные пути, отходящие от спинного мозга к остальным частям организма. На рисунке не показан головной мозг, который в основном не связан напрямую с другими частями организма. Сигналы от головного мозга к органам тела и обратно проходят по спинному мозгу. (Головной мозг напрямую связан с сетчаткой и органами обоняния, но они, если посмотреть с точки зрения развития, и так по сути являются его частью.) Te Granger Collection/Topfoto

Как общее правило (с целым рядом исключений), порядок появления новых структур у эмбриона соответствует порядку, в котором они появлялись в процессе эволюции. Никто не знает наверняка, почему это так. Согласно одной популярной теории, дело в том, что вмешательство в основные механизмы развития на стадии формирования общего плана строения с большей вероятностью приведет к катастрофическим последствиям, чем вмешательство на стадии детализации уже существующих структур. Случайные мутации, которые влияют на основной план строения организма, скорее всего, приведут к его нежизнеспособности, а мутации, затрагивающие более поздние стадии, могут привести к появлению жизнеспособных организмов. Некоторые из них, возможно, смогут занять новую экологическую нишу и дать начало новому виду. В ходе эволюции новые виды возникали прежде всего за счет изменений на поздних этапах развития, и эмбрионы представителей разных видов гораздо больше похожи друг на друга, чем взрослые особи. Интересно, что эмбрионы на самых ранних стадиях развития (тех, о которых шла речь в главах 2 и 3) более восприимчивы к эволюционным изменениям. Возможно, это связано с тем, что изменения, происходящие еще до закладки плана строения, в меньшей мере чреваты катастрофическими последствиями. В конце книги приведен список дополнительной литературы на эту тему.

Как бы то ни было, развитие нервной системы начинается сразу после гаструляции. Точнее говоря, в передней (головной) части эмбриона она начинает формироваться уже тогда, когда в задних отделах продолжается гаструляция. Вся нервная система образуется из эктодермы эмбриона, а конкретнее, из полоски эктодермы, проходящей вдоль центральной линии спины от головы к хвосту. Клеткам этой полоски предстоит перестать быть эктодермой («внешней кожей») в строгом смысле слова и образовать внутреннюю нервную трубку, из которой потом получатся спинной и головной мозг. Более того, этот переход должен произойти без нарушения целостности эмбриона. Это яркий пример проблемы, упоминавшейся в главе 1: эмбриону нужно претерпеть существенные структурные перестройки и при этом не развалиться на части. Эта проблема решается за счет того, что некоторые клетки меняются местами с соседями, растягиваются и меняют форму, благодаря чему весь слой ткани складывается, как оригами.

Первый признак формирования нервной системы – заметное изменение формы эмбриона. Гаструляция уже нарушила простую форму диска, удлинив его по будущей передне-задней оси тела. После гаструляции удлинение продолжается: короткий и «коренастый» эмбрион становится вытянутым и тонким по мере того, как клетки, меняясь местами с соседями, перебираются все ближе к центральной линии (линии голова – хвост) и выстраиваются вдоль нее. На рис. 16, представляющем схему аналогичного процесса у плодовых мушек, показан один из способов того, как клетки, меняясь местами, могут изменить форму всей ткани.[72],[73] Клетки, которые раньше были отделены друг от друга другими клетками, например L1 и R1, становятся соседями, а клетки, которые жили бок о бок, например M1, M2 и М3, расстаются и расходятся в разные стороны. За счет этого процесса короткий и широкий участок ткани становится длинным и тонким.

Рис. 16. Изменение формы участка ткани за счет смены клетками соседей

Вероятно, клетки могут не только меняться местами, но и активно мигрировать в направлении центральной линии. Оба процесса осуществляются благодаря способности клеток воспринимать сигналы (большинство из них еще только предстоит расшифровать, хотя кое-какие мы уже знаем[74]), которые указывают им направление «голова – хвост» и «лево – право». Этот внутренний «компас»[75] позволяет клеткам ориентироваться в плоскости клеточного пласта. Благодаря работе этого компаса происходит так называемое конвергентное вытяжение эмбриона вдоль оси «голова – хвост»: клетки левой и правой сторон эмбриона конвергентно перемещаются к его центральной линии и выстраиваются вдоль нее. В результате тело эмбриона приобретает удлиненную форму, характерную для взрослого организма. В частности, широкий и короткий участок, расположенный вдоль центральной линии спины, становится длинным и тонким. В том месте, где образуется голова, он, правда, остается чуть более широким, так что тело эмбриона слегка напоминает по форме замочную скважину.

После стабилизации общей формы тела начинается активное развитие нервной системы. Нотохорд, который уже проходит вдоль центральной линии тела (глава 4), секретирует сигнальные белки. Эктодерма в радиусе действия этих сигналов (на практике это означает полоску эктодермы, лежащую непосредственно над нотохордом) готовится к превращению в нервную ткань. В клетках этой полоски включаются ранее неактивные гены; клетки немного утолщаются, готовясь к последующим изменениям формы. Образуется нервная пластинка. Ее клетки немного отличаются друг от друга в зависимости от положения: клетки, находящиеся непосредственно над нотохордом, образуют центральную полоску, а те, что находятся на границе с обыкновенной эктодермой, образуют две краевые полоски. На этом этапе полоски не отличаются внешне, но в дальнейшем они дадут начало соответственно центральной части и краям глубокой борозды (рис. 17).

Клетки нервной пластинки связаны друг с другом тем же типом межклеточных контактов, что и клетки эмбриона на ранней стадии развития, когда они образовывали компактную клеточную массу (глава 3). Внутри каждой клетки эти контакты соединяются друг с другом белковыми микрофиламентами, образующими непрерывную механическую сеть (рис. 18). Важно отметить, что эта сеть в основном залегает не в середине клеточного пласта, а вблизи обращенной наружу поверхности клеток.

Наличие этой сети означает, что никакая клетка не может изменить форму, не оказав при этом воздействия на окружающих ее соседей. Это, в свою очередь, означает, что действия отдельных клеток могут привести к изгибанию эпителиального пласта. Клетки центральной полоски производят большое количество белка Shroom, который взаимодействует с системой микрофиламентов, перестраивая ее так, чтобы межклеточные контакты подтягивались ближе друг к другу.[76] Если смотреть сбоку, профиль клеток центральной полоски изменяется от прямоугольного до клиновидного (рис. 19, а—б). Однако клетки по-прежнему крепко соединены межклеточными контактами, а значит, когда отдельные клетки приобретают клиновидную форму, промежутков между ними не образуется. Это приводит к скручиванию всего клеточного пласта[77] (см. рис. 19, б). В результате этого скручивания центральная линия эктодермы, расположенная вдоль спинной стороны эмбриона, прогибается внутрь, и образуется глубокая бороздка (рис. 19, в). Клетки краевых полосок, напротив, расширяют свои апикальные стороны и сужают базальные, (механизм этого процесса пока непонятен). Такое изменение формы клеток тоже приводит к изгибанию пласта, но уже в другую сторону – вместо борозды образуется валик. Оба процесса приводят к одному и тому же результату: область эктодермы, которая пойдет на формирование нервной ткани, прогибается внутрь и погружается вглубь эмбриона, а края этой области сдвигаются ближе друг к другу.

Рис. 17. Три полоски эктодермы, образующиеся на дорсальной (спинной) поверхности эмбриона, дают начало глубокой борозде

Рис. 18. Система микрофиламентов и межклеточных контактов образует единую механическую сеть, которая проходит через всю эктодерму, включая и нервную пластинку. Обратите внимание, что эта сеть находится ближе к апикальной (внешней) стороне клеток

Рис. 19. Этапы формирования нервной трубки. На всех рисунках показаны поперечные срезы эмбриона. Клетки с прямоугольным контуром (а) приобретают клиновидную форму, что приводит к образованию борозды (б—в), края которой в конечном итоге смыкаются, преобразуя борозду в трубку (г)

Образование центральной борозды – хороший пример масштабной перестройки тканей за счет локальных сил. Если вырезать из эмбриона кусочек дорсальной эктодермы, в которой и должен протекать этот процесс, и поместить его в чашку Петри, характерная борозда появится тогда, когда она и должна появиться у эмбриона. Это доказывает, что после того, как процесс запущен, он регулируется вовлеченными в него клетками, то есть локально, и контроль со стороны других частей эмбриона уже не нужен. На этом этапе, однако, развитие замедляется, потому что следующий этап зависит от активности эктодермы на краях центральной полоски, которая не будет сама по себе формировать нервную ткань. Ее клетки делают три важные вещи: они уплощаются, благодаря чему становятся короче, но шире; они размножаются; и они по-прежнему конвергируют (перемещаются) к срединной линии эмбриона, внося вклад в уже описанные процессы сужения и удлинения.[78] Все эти активности клеток способствуют созданию бокового давления, которое подталкивает края борозды друг к другу до тех пор, пока они не встретятся (рис. 19, в—г).

Когда это происходит, края двух сторон борозды смыкаются, и она превращается в трубку, пока еще соединенную с эктодермой. По мере смыкания краев борозды соседние области тоже сходятся, и борозда замыкается, как застежка-молния. Сразу после образования нервной трубки клетки перестраиваются так, что она полностью отделяется от окружающей ее эктодермы, не нарушая при этом целостности эмбриона. Подробности этого процесса до сих пор неизвестны, но, возможно, он происходит за счет механизма, основанного на клеточной адгезии. Он заключается в следующем. Адгезия между клетками нервной трубки, основанная на действии таких белков, как N-кадгерин, возможно, значительно сильнее, чем адгезия между этими клетками и клетками окружающей эктодермы. Поэтому клетки нервной трубки на границе с обычной эктодермой стараются установить как можно более прочный контакт с подобными себе клетками, а этого можно добиться только за счет ослабления контакта с окружающей эктодермой. После того как клетки эктодермы с противоположных сторон нервной трубки соприкоснулись, адгезия между ними, основанная на действии молекулы под названием Е-кадгерин, становится сильнее, чем адгезия между ними и клетками нервной трубки. Поэтому клетки эктодермы сильнее прилегают друг к другу, а контакт с клетками нервной трубки ослабляется. Такое объединение клеток по принципу «одного поля ягоды» не требует каких-либо особых механизмов, кроме простой биофизики клеточной адгезии. В конце концов две ткани просто теряют контакт друг с другом, и эктодерма спинной стороны эмбриона становится непрерывным слоем. Впоследствии он даст начало наружному слою кожи плода. Обращаю ваше внимание на то, что это гипотетический механизм. Пока что нет уверенности даже в том, что сила адгезионных взаимодействий между сходными клетками, вовлеченными в этот процесс, выше, чем между различными.

Смыкание нервной трубки у человеческого эмбриона требует филигранной точности. Нарушение этого процесса может привести к тому, что нервная трубка не сомкнется или сомкнется не полностью. Когда смыкания не происходит вдоль части спинного мозга, ребенок рождается с расщепленным позвоночником (spina bifida). В Шотландии, где была написана эта книга, этот порок развития в свое время был очень распространен и встречался у одного из ста детей, зачатых в определенных регионах. По крайней мере в четверти случаев основная проблема заключается в том, что две стороны нервной трубки не стыкуются, потому что боковая эктодерма не подталкивает их внутрь. Оказалось, что смыкание нервной трубки очень зависит от содержания фолиевой кислоты (витамин В₉) в тканях. Если фолиевой кислоты мало, скорость размножения клеток низкая, и риск расщепления позвоночника высок. Название «фолиевая» означает «из листьев», и основными природными источниками этой кислоты являются зеленые овощи, бобы, некоторые плоды и семена. К сожалению, эти важнейшие продукты нередко практически отсутствуют в рационе жителей промышленных центров. Эта проблема стоит очень остро для малообеспеченных слоев городского населения Шотландии. Поэтому изучением влияния дополнительной фолиевой кислоты (в виде витаминных добавок) на будущих матерей занялось несколько исследовательских групп. Фолиевую кислоту давали, начиная со стадии планирования беременности и вплоть до окончательного формирования нервной трубки плода. Почти во всех опубликованных исследованиях результатом лечения стало резкое снижение риска возникновения расщепленного позвоночника (примерно на 50–75 %).[79],[80]

Общий вывод из этих исследований, а именно, что фолиевая кислота существенно сокращает риск серьезного порока развития, привел к тому, что всем женщин, планирующим беременность, стали рекомендовать принимать пищевые добавки с фолиевой кислотой. Однако этот простой совет бесполезен в случае незапланированной беременности, потому что смыкание нервной трубки происходит уже через три-четыре недели после зачатия, когда женщина, как правило, еще не знает, что она беременна. К сожалению, частота незапланированных беременностей и вероятность того, что беременность будет выявлена относительно поздно, наиболее высоки именно у беднейших и наименее образованных слоев населения, которые, как правило, к тому же едят очень мало свежих овощей. Поэтому в некоторых странах, включая США, основные продукты питания, например хлеб и зерновые завтраки, в настоящее время обогащают фолиевой кислотой, так что все население восполняет ее дефицит. Тем не менее требование государства добавлять в пищу какое-либо вещество, даже если речь идет о молекуле, которая встречается в природе и считается абсолютно безопасной, спорно с этической точки зрения. На момент написания этой книги ни в одной из стран Европейского Союза добавление фолиевой кислоты в продукты питания не являлось обязательным, но, например, сухие завтраки, обогащенные этим веществом, продаются повсеместно.

Как правило, расщепление позвоночника не смертельно, но, в зависимости от локализации и тяжести дефекта, ребенок может страдать от болезней разной степени тяжести; чаще всего возникает паралич нижних конечностей или недержание мочи. Неудачное смыкание нервной трубки в области головного мозга приводит к гораздо более серьезной болезни под названием анэнцефалия. При этом отсутствует затылок и большая часть мозга, а это уже смертельно. Как правило, ребенок с этим пороком развития рождается мертвым или умирает вскоре после рождения. Следует отметить, что недостаток фолиевой кислоты – не единственное, что может привести к расщеплению позвоночника и анэнцефалии. Важную роль играют также генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды. Даже те матери, которые очень внимательно относятся к своему рациону и образу жизни, могут родить детей с этим пороком развития, и их вины в этом нет.[81]

Существует еще одна редкая, но примечательная аномалия, связанная с процессом смыкания нервной трубки. При некоторых типах возникновения близнецов два эмбриона могут развиваться очень близко друг к другу, но быть при этом разного размера. Очень редко случается так, что маленький близнец попадает в нервную трубку большого и оказывается навеки запечатан в ней.[82] Там его развитие может продолжиться – либо в виде неорганизованной опухоли, или в виде крошечного, но в принципе нормального плода. В одном из клинических отчетов описывается шестинедельный ребенок с необычным расширением головы. Внутри одной из нормальных полостей мозга ребенка находилось крошечное тело его близнеца с развитыми конечностями, туловищем и головой.[83] Это один из примеров явления fetus in fetu (буквально «плод внутри [другого] плода»). Несколько чаще (хотя все равно очень редко – примерно два случая на миллион рожденных младенцев) встречается другой тип этой аномалии: меньший близнец оказывается не в голове, а в животе большего, и происходит это на более поздней стадии развития. Такие случаи абдоминального fetus in fetu обычно диагностируются спустя несколько недель или месяцев после рождения, но могут оставаться незамеченными и более долгое время. Описан клинический случай,[84] когда человек вынашивал в животе своего близнеца в течение тридцати девяти лет.

Эти два нарушения формирования нервной трубки – расщепление позвоночника и крайне редкое явление fetus in fetu – имеют одну общую черту – они обусловлены, по крайней мере частично, факторами, не связанными непосредственно с эмбрионом. Расщепление позвоночника в той или иной степени связано с неправильным питанием матери, а явление fetus in fetu – с тем, что один из эмбрионов оказался именно там, где должна закрыться нервная трубка другого. Эти два примера подчеркивают тот важный момент, что эмбриональное развитие не является жестко детерминированным результатом генетической организации эмбриона. Оно обусловлено, даже на самых ранних стадиях, взаимодействием между генами и окружающей средой.

Нервная трубка, образованию которой была посвящена почти вся глава, еще не содержит ни собственно нервных клеток, ни нейронных связей. Нет еще ни чувств, ни рефлексов, ни разума, ни воли, ни мыслей – все это появится гораздо позже. Поэтому нервная трубка не может выполнять функции командования и управления, которые в один прекрасный день возьмут на себя головной и спинной мозг. Однако основной план их строения уже заложен, а кроме того, нервная трубка готова выделить клетки для построения нервной системы за пределами позвоночного столба. Это произойдет уже очень скоро, а как именно, мы узнаем в главе 7.

Общее удлинение тела, на фоне которого происходили описанные в этой главе события, играет важную роль в формировании другой трубки – кишки. Слой эндодермы, из которого образуется кишка, дифференцируется в процессе гаструляции (глава 4), но до удлинения эмбриона он представляет собой всего лишь плоскую пластинку на его вентральной (брюшной) поверхности, обращенную в просвет желточного мешка (рис. 20, а). Удлинение тела эмбриона растягивает эндодермальную пластинку, ее длина становится больше, чем ширина отверстия, ведущего в желточный мешок, а ее концевые участки подворачиваются с образованием коротких трубковидных отростков, направленных в сторону головы и хвоста эмбриона. По мере дальнейшего удлинения тела эти отростки тоже удлиняются, и в них начинают угадываться передняя кишка, из которой возникнет пищевод, желудок и верхние отделы кишечника, и задняя кишка, из которой образуются нижние отделы кишечника (рис. 20, б). Отверстие, ведущее в желточный мешок, казавшееся сразу после гаструляции огромным (относительно размеров эмбриона), сохраняет исходные размеры и поэтому вскоре принимает вид незначительного ответвления от удлиняющейся кишки растущего эмбриона (рис. 20, в). В конце концов это ответвление исчезает совсем, отверстие, ведущее в желточный мешок, закрывается, и кишка превращается в трубку, залегающую в глубине тела (а на ее концах образуются два новых отверстия – рот и анус).

После событий, описанных в этой главе, эмбрион уже обладает основными структурами хордового животного. У него есть удлиненное тело, три основных слоя тканей, нотохорд, дорсальная нервная трубка и вентральная трубка кишки (правда, еще не утратившая связи с желточным мешком). До конца развития еще очень далеко, но можно сказать, что начальный этап завершился. Менее чем за четыре недели одноклеточный эмбрион самоорганизовался в простое тело, состоящее из тысячи клеток. Совершенно самостоятельно он сперва создал различия там, где их не было, при помощи хитроумного использования простых геометрических законов, а затем использовал эти различия как источник информации для создания новых различий, новой информации, новых структур. Механизмы, за счет которых все это было достигнуто, относительно просты и подчиняются относительно простым правилам, действующим в локальном масштабе. Достигнув этой стадии умеренной сложности, эмбрион обладает достаточным количеством внутренней информации, чтобы в короткие сроки усложниться очень значительно. Его анатомическое строение сильно изменится, однако, как мы скоро убедимся, общий принцип развития не изменится вовсе: изменения структуры и дальше будут происходить за счет простых правил и локальных взаимодействий.

Рис. 20. Удлинение тела, сопровождающее формирование нервной трубки, важно также для образования кишечной трубки из исходно плоской эндодермальной пластинки. Удлиняющаяся спинная сторона эмбриона тянет за собой передний и задний края эндодермальной пластинки, в результате они изгибаются и заворачиваются в трубки. По мере дальнейшего роста эмбриона отверстие, ведущее в желточный мешок, становится все меньше и меньше, наконец превращается в незначительное ответвление кишечной трубки и закрывается. На стадии, изображенной на нижнем рисунке, кишка уже имеет различные ответвления, но они не показаны для облегчения восприятия