Книга: Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Вопрос места

Вопрос места

Перед нами по-прежнему маячит сложная концептуальная проблема. ДНК-последовательность центромеры, мягко говоря, не везде одинакова. При этом жизненно важно, чтобы белок CENP-A направлялся в строго определенное место. Откуда же клетка знает, где должна располагаться центромера на каждой хромосоме? Почему на человеческой хромосоме 1 она всегда примерно в середине, а на хромосоме 14 — всегда ближе к концу?

Чтобы разобраться в этом, нужно выстроить более сложный образ ДНК наших клеток. Пресловутая двойная спираль ДНК — картинка, которую знают все. Возможно, она даже символ всей современной биологии. Но эта картинка не дает полного представления о ДНК. Собственно, ДНК — это очень длинная веретенообразная молекула. Если растянуть ДНК одной человеческой клетки в единую линию, длина такой линии составит 2 метра (если вы соедините вместе генетический материал из всех хромосом, содержащихся в клетке). Но эта ДНК как-то должна помещаться в ядре клетки, а его диаметр — всего лишь сотая миллиметра.

Попробуйте-ка запихнуть штуковину, длина которой равна высоте Эвереста, в капсулу размером с мячик для гольфа. Если штуковина — веревка, у вас ничего не получится. А вот если вместо веревки взять волоконце тоньше человеческого волоса, тогда вы, скорее всего, справитесь с задачей.

ДНК человека длинная, но очень тонкая, так что ее вполне можно уместить в ядре клетки. Но тут, как всегда в таких случаях, есть трудность. Мало запихнуть ДНК в небольшой объем. Представьте себе гирлянду с лампочками, которую вы вешаете на новогоднюю елку. Если после праздников вы снимете гирлянду и просто запихнете в коробку, все эти лампочки и провода займут там много места. Кроме того, снова вытащив ее через год, вы почти наверняка обнаружите, что все провода безнадежно перепутались. Чтобы их распутать, уйдет масса времени, и есть немалая вероятность, что вы порвете какие-то провода и разобьете какие-то лампочки. И, конечно, во всей этой мешанине очень непросто добраться до какой-то определенной лампочки.

Но если вы отличаетесь маниакальной аккуратностью, вы закрутите каждую цепочку лампочек вокруг куска картона, а потом уж спрячете гирлянду до следующего Нового года, когда ваша тщательность вознаградится: вы с радостью извлечете гирлянду из удивительно маленькой коробки, куда вы сумели поместить все лампочки и провода. Вы не только сэкономите пространство в шкафу — такой способ позволит вам быстро размотать гирлянду. Провода не запутаются и не лопнут. И вы всегда с легкостью доберетесь до вашей любимой лампочки.

То же самое происходит и в наших клетках. ДНК не хранится в виде неопрятной кучи генетического материала, кое-как набитого в ядро. Напротив, эта молекула обернута вокруг определенных белков. Благодаря этому ДНК не запутывается и не рвется, а кроме того, ее можно аккуратно и в хорошо структурированном виде разместить в небольшом объеме, и клетка при необходимости легко получит доступ к различным участкам ДНК, чтобы включать или выключать отдельные гены.

ДНК в наших клетках обернута вокруг особых белков — гистонов. Упрощенно это показано на рис. 6.3. Восемь гистонов (по 2 белка 4 типов) образуют октамер. ДНК обвивается вокруг него, как скакалка вокруг компактно уложенных 8 теннисных мячей. По всему нашему геному разбросано несметное количество таких октамеров.

CENP-A — близкий родственник гистонов, его аминокислотная последовательность почти такая же, как у них, но есть и важные отличия. Возле центромеры отсутствуют обе копии одного из стандартных гистонов[16]. Вместо них в октамере находится CENP-A (см. рис. 6.4¹¹). Близ центромеры каждой хромосомы имеются тысячи таких октамеров, содержащих CENP-A.

Рис. 6.3. ДНК (сплошная черная полоса) обернута вокруг наборов из восьми гистонов (в каждом наборе — по два гистона четырех типов).

Рис. 6.4. Слева: стандартный октамер из гистонов, встречающийся в большинстве участков генома. Справа: октамер центромерических участков ДНК. Одну из стандартных пар гистонов здесь заменяет пара специализированных гистонов центромеры — CENP-A (обозначены полосатыми шариками).

CENP-A в этих тысячах октамеров, вокруг которых обвиваются центромеры, дает возможность веретену деления за что-то уцепиться, когда оно пытается растащить хромосомы в разные стороны. Встраивание CENP-A в октамеры приводит, в частности, к тому, что центромерические участки ДНК становятся жестче и прочнее¹². Что проще разломить — кусок желе или длинный леденец? Ясно, что увеличение жесткости облегчает работу веретена деления.

Но мы по-прежнему возвращаемся к одной и той же проблеме. Почему CENP-A встраивается в октамеры близ центромеры, а не в расположенные в других участках ДНК? Дело тут не в самой ДНК-последовательности. Другие области нашего генома также содержат мусорную ДНК, напоминающую ДНК-последовательности центромер, однако CENP-A почему-то к этим областям не прикрепляется¹³. CENP-A всегда находится лишь возле центромер. Более того, в каком-то смысле именно присутствие CENP-A позволяет определить, центромера перед нами или нет. Как же человеческие клетки в ходе эволюции сумели использовать изначально нестабильную ситуацию для того, чтобы добиться совершеннейшей генетической стабильности при клеточном делении?

Ответить на этот вопрос поможет идея своего рода самосева. Оказавшись на ДНК, белок CENP-A продолжает контролировать поддержание своего расположения в определенном месте и передачу этого позиционного свойства всем дочерним клеткам¹⁴. Этот процесс не зависит от ДНК-последовательности. Похоже, он зависит от небольших химических модификаций гистонных октамеров.

Гистоны в этих октамерах могут модифицироваться огромным количеством разнообразных способов. Белки представляют собой различные комбинации аминокислот (всего таких аминокислот двадцать), и многие из аминокислот можно модифицировать. Кроме того, сам белок тоже можно модифицировать различнейшими путями. К гистонам это относится точно так же, как и ко всем прочим белкам.

Что касается центромер человека, то здесь октамеры, содержащие CENP-A, не являются абсолютными монополистами. Напротив, такие октамерные блоки чередуются с октамерными блоками, содержащими стандартный гистон (см. рис. 6.5). Стандартные октамеры несут в себе весьма характерную комбинацию химических модификаций. Это, в свою очередь, привлекает другие белки, которые связываются с ними. Функция этих белков отчасти как раз и состоит, по сути, в поддержании существования таких модификаций¹⁵. Благодаря всему этому октамеры, содержащие CENP-A, остаются локализованными на одном и том же участке генома. А значит, они формируются лишь в одном месте хромосомы. Возможно, именно поэтому последовательность мусорной ДНК центромер так отличается у разных видов, хоть и является «географическим каркасом» одного из основополагающих для любой клетки процессов.

Рис. 6.5. Чередование стандартных и CENP-A-содержащих гистонных октамеров близ центромер. Для простоты показаны лишь небольшие группы октамеров, тогда как в клетке их тысячи. Каждый кружок изображает один октамер.

Химические модификации центромеры, кроме того, обеспечивают «молчание» соответствующего участка генома. Хотя недавние исследования позволяют предположить, что в некоторых центромерических областях может происходить слабая экспрессия РНК, пока неясно, имеет ли она какую-либо функциональную значимость. По сути, у ДНК центромер нет никакой реальной функции — это просто генетический мусор, зоны, к которым могут прикрепляться CENP-A и все сопутствующие ему белки, только и всего. Больше клетке от этих последовательностей ничего не требуется. Даже хорошо, что у них нет других функций, ведь их выполнению могло бы мешать связывание октамеров, содержащих CENP-A, с другими генетическими компонентами. Вот почему эта область ДНК так сильно изменилась в ходе эволюции. Штука в том, что конкретный состав ДНК-последовательности в данном случае не очень-то важен.