Книга: Происхождение жизни. От туманности до клетки

Фолатный путь восстановления одноуглеродных групп

Фолатный путь восстановления одноуглеродных групп

В ацетил-КоА-пути фиксации углекислого газа у микробов-метаногенов и ацетогенов участвует фолиевая кислота (витамин В₉). Ее активная форма называется тетрагидрофолат, или сокращенно ТГФ). Она участвует в переносе, окислении и восстановлении одноуглеродных фрагментов. Формы витамина В₉ с присоединенными одноуглеродными фрагментами называются формил-тетрагидрофолат (ТГФ), метилен-ТГФ и метил-ТГФ. Однако витамин В₉ необходим и в организме человека, хотя человек не обладает способностью к фиксации углекислого газа по ацетил-КоА-пути. Зачем витамин В₉ нужен человеку и животным?

В обмене веществ животных одноуглеродные фрагменты тоже используются в некоторых реакциях. Например, метил-ТГФ служит источником метильных (СН₃) групп для метилирования ДНК. Метилирование (присоединение метильных групп) азотистых оснований ДНК используется для включения и выключения генов. Поэтому самые тяжелые последствия недостаток витамина В₉ в диете вызывает во время беременности – при этом часто возникают врожденные уродства плода.

Также в обмене веществ животных необходим формил-ТГФ, используемый, как и у микробов, для получения пуриновых азотистых оснований.

У микробов-метаногенов метил-ТГФ образуется в конечном счете из углекислого газа через муравьиную кислоту, формил-ТГФ и метилен-ТГФ (реакции 1, 2, 3, 4 на рисунке 11.9). У человека и животных нет ферментов для получения муравьиной кислоты из СО₂, и источник формил-ТГФ и метил-ТГФ у них другой. Одноуглеродные фрагменты у них образуются при распаде аминокислоты серина. Серин сначала распадается на метилен-ТГФ и глицин, а затем глицин распадается на второй фрагмент метилен-ТГФ, углекислый газ и аммиак (реакции 5 и 6 на рис. 11.9). Серин образуется в несколько стадий из фосфоглицериновой кислоты (промежуточный продукт гликолиза) (реакция 7 на рис. 11.9).

Эти реакции, в которых атомы углерода окисляются, восстанавливаются и переносятся по одному, выглядят несколько чужеродными по сравнению с остальной биохимией. Гораздо чаще новые молекулы в клетках строятся не из отдельных углеродных субъединиц, а на основе более крупных блоков, таких как двухуглеродный ацетил-КоА и трехуглеродная пировиноградная кислота.

Фолатные реакции и взаимопревращения глицина и серина образуют отдельный модуль обмена веществ, который долго был незаслуженно обойден вниманием исследователей. Большинство аминокислот образуются из продуктов цикла Кребса: аланин, валин и лейцин – из пировиноградной; аспарагиновая, треонин, изолейцин и лизин – из щавелевоуксусной; глутаминовая, пролин и аргинин – из кетоглутаровой. Однако есть аминокислоты другого происхождения. Гистидин образуется из азотистых оснований (аденина), а глицин и серин связаны с обменом одноуглеродных групп… Молекула глицина может распадаться на метиленовый фрагмент на носителе-фолате, CO₂ и NH₃, а может быть собрана из двух метиленовых фрагментов и NH₃. В разных частях этого цикла восстановление и окисление не всегда обратимо, поэтому при распаде возникает СО₂, а при синтезе используются только метиленовые группы. Синтез и распад глицина (реакция 6 на рисунке) и превращение глицина в серин (реакция 5) полностью обратимы, так же как окисление и восстановление атомов углерода (на биохимическом жаргоне их называют С1-фрагменты) на фолате (реакции 3 и 4). Этот биохимический модуль может иметь разные соединения с другими путями метаболизма и внешней средой. В обмене веществ человека, животных и эволюционно молодых групп бактерий (например, протеобактерий, к которым относится кишечная палочка) есть путь синтеза серина из фосфоглицериновой кислоты (промежуточный продукт гликолиза) (реакция 7 на рис. 11.9). В этом случае глицин образуется из серина, метилен-ТГФ – из глицина, а фолатный путь работает от середины к двум концам – к формил-ТГФ и метил-ТГФ. Часть метиленовых групп окисляется до формильных для синтеза пуринов, а другие восстанавливаются в метильные для реакций метилирования. У растений и цианобактерий мы видим другую связь одноуглеродного метаболизма с остальным – через глицин. И формил-ТГФ, и метил-ТГФ, и серин у них образуются из глицина. Глицин, в свою очередь, образуется путем аминирования глиоксиловой кислоты (реакция 8). Глиоксиловая кислота у них образуется в нежелательной побочной реакции рибулозо-бифосфата с кислородом и должна как-то утилизироваться. В этом случае фолатный путь работает так же, как у животных: от середины к обоим концам.

Как у животных, так и у растений одноуглеродный метаболизм питается от основного. У микробов с ацетил-КоА-путем фиксации углекислого газа, наоборот, практически весь обмен веществ питается через одноуглеродный метаболизм.

Удивительный результат Браакмана и Смита состоит в том, что у многих микроорганизмов нет никаких связей между одноуглеродным блоком и остальным обменом веществ. У них нет ни ферментов окислительного серинового пути (реакция 7), ни глиоксилат-трансаминазы, превращающей глиоксиловую кислоту в глицин (реакция 8). Зато фермент формат-дегидрогеназа, проводящий реакцию 1, оказался очень широко распространен в разных группах микроорганизмов, использующих как различные пути фиксации СО₂, так и питающихся готовой органикой. Это означает, что фолат-глицин-сериновый модуль метаболизма у многих микробов вообще не соединен с остальным обменом веществ и работает с углеродом, полученным только из внешней среды! Такое странное устройство обмена веществ наводит на мысль, что связи одноуглеродного метаболизма с остальным неоднократно возникали и исчезали в ходе эволюции.