Книга: Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

9. Рак

9. Рак

Это цитата из знаменитой книги Эрвина Шрёдингера «Что такое жизнь?». Именно она вдохновила Крика и Уотсона и многих их современников на поиск структуры ДНК. Шрёдингер удивляется тому, что произошедшее от мутации перемещение всего нескольких атомов из группы упорядоченных управляющих атомов половых клеток может привести к крупномасштабным изменениям наследственности организма. Увы, мутации, в особенности действующие на онкогены либо гены, подавляющие развитие опухолей, могут привести к изменениям в тканях и органах и сделать человека предрасположенным к развитию рака этих тканей и органов. Но «перемещение всего нескольких атомов» из их прежде упорядоченного состояния хотя и очень важный, но далеко не единственный механизм генетических и геномных изменений и не единственный двигатель эволюции — равно как и не единственная причина рака.

Причина рака коренится в нас самих, ведь рак фундаментально отличается от бактериальных заболеваний, таких, как туберкулез, и от вирусных, таких, как СПИД. При раке наши собственные клетки вдруг начинают себя вести самым ужасающим образом. Вдруг группа клеток перестает взаимодействовать с остальными клетками тела и начинает агрессивно и «эгоистично» делиться, будто подчиняясь внутреннему приказу обессмертить себя. Пониманию происходящего может помочь то, что многие простейшие формы жизни, не знающие полового размножения, ведут себя подобным же образом. В некотором роде они бессмертны. Рак словно обращает вспять один из главнейших шагов эволюции живого — шаг, после которого простейшие организмы вроде амеб развились в более сложные живые образования: в животных, растения и грибы со сложным половым размножением, со специализированными органами, такими, как листья, или плодовые тела грибов, или головной мозг животных, и эти органы работают согласованно друг с другом, обеспечивая жизнь существа.

Принимая во внимание способность вирусов внедряться в геном животных и их способность вносить в этот геном изменения, неудивительно, что вирусы могу быть причиной рака. По крайней мере двадцать процентов раковых заболеваний человека вызываются вирусами, и еще многие виды рака, по мнению вирусолога и специалиста по раку Робина А. Вайса, могут оказаться связанными с вирусами[79]. Типичный пример — вирус человеческой папилломы, или HPV. В 2008 году немецкий патолог Харальд цур Хаузен был награжден Нобелевской премией в области медицины за открытие того факта, что именно вирус человеческой папилломы вызывает рак шейки матки — второй по частоте рак, встречающийся у женщин[80]. Понимание значения этого открытия пришло с запозданием, и лишь в последнее время были развернуты программы вакцинирования молодых женщин, нацеленные на предотвращение инфицирования вирусом папилломы. Этот вирус также увеличивает риск заболевания анального отверстия, пениса, рта и горла, что указывает на возможность в будущем более широкого применения вакцины. Заражение другими вирусами также может быть связано с раком. Например, вирусы гепатита В и С повышают риск рака печени, а вирус Эпштейна-Барр, причиняющий мультигландулярный аденоз, бывает связан с раком крови и носовых проходов.

Вызывающие рак вирусы называются «онковирусами». Ретровирусы также способны вызывать рак, хотя происходящие при этом процессы весьма отличаются от тех, посредством каких, например, причиняет рак вирус HPV. Надо сказать, экспериментальное изучение ретровирусов человека и животных весьма способствовало пониманию рака как явления в целом, а в частности — пониманию роли вирусов в возникновении рака.

Типичная картина жизни вируса такова: он проникает в геном клетки-носителя, добивается контроля над ним и заставляет производить вирусы. Как и прочие вирусы, ретровирусы вторгаются в хромосомы некоторых клеток, внедряя в геном провирусы, служащие для производства дочерних ретровирусов. Иногда при проникновении в геном вирус внедряется слишком близко от ключевых участков генома, контролирующих процесс нормального деления и размножения клеток. Эти влиятельные гены обычно под строжайшим генетическим и эпигенетическим контролем, но вирус перехватывает контроль, и гены эти становятся «протоонкогенами». Они могут быть «включены» контролирующей вирусной LTR и заставить клетку делиться и размножаться неконтролируемым бесконечным образом. Это самый частый случай причинения ретровирусом рака у животных. Другой подобный механизм срабатывает, когда провирус подхватывает группу генов клетки, контролирующих процесс ее деления, и вставляет в геном самого вируса. Провирус при этом повреждается, поскольку целостность его генома нарушена, но тем не менее он остается способным включать онкогены и вызывать неконтролируемое деление клетки. Есть и третий механизм причинения ретровирусом рака. У клетки есть гены, называемые «генами-супрессорами», в нормальной ситуации не допускающие чрезмерного деления клетки, но, если провирус внедрился близко к гену-супрессору, вирусная LTR может взять контроль над ним и отключить его в то время, когда ему следовало бы включиться.

Теперь известно: вирусы — весьма частая причина рака во всем царстве животных. Они вызывают рак и у моллюсков церастодерм, и у бирманских питонов (вероятно), и у лососей, домашних кур, мышей, коал, кошек, крупного рогатого скота, лошадей, овец, мартышек, человекообразных обезьян и, конечно, у человека. Вирусы действуют жестоким и беспощадным образом, вызывая эпидемии и эндемии, со всеми ужасающими последствиями, какие влечет за собой уже обсуждавшийся в этой книге агрессивный симбиоз.

Чрезвычайно интересный вирус с уникальными и необычными свойствами был изучен профессором Массимо Пальмарини из Института сравнительной медицины при университете в Глазго. Я давно знал о выдающихся исследованиях Пальмарини в области ретровирусологии, а узнав, насколько удивителен исследуемый им вирус и коэволюция этого вируса со своими носителями овцами[81], я нанес визит в лабораторию профессора.

Вирус этот, известный под названием «джакзикте», или JSRV, вызывает бронхиально-альвеолярную аденокарциному у овец. На африкаанас «джакзикте» (Jaagsietke) означает «болезнь погони», поскольку при аденокарциноме овцы дышат так, будто их только что загнала собака. Существуют две почти идентичные разновидности вируса (их так и подмывает назвать «эго» и «альтер эго» разновидностями). «Эго»-разновидность — это эндогенный, одомашненный вирус, обозначаемый как enJSRV, а «альтер эго»-разновидность — это собственно JSRV, свирепый заразный экзогенный вирус, вызывающий рак легких у овец и распространенный во всех странах с развитым овцеводством. В особенности большие проблемы с ним в Великобритании[82].

«Эго» и «альтер эго» очень схожи, более девяноста процентов их генетических последовательностей совпадают. В далеком прошлом экзогенная форма вируса заражала общего предка нынешних овец и коз. Заражение происходило через половой контакт, как это обычно для ретровирусов, после чего вирус эндогенизировался в геноме. Дальнейшая его эволюция чрезвычайно интересна и сложна.

Во время моего визита в марте 2009 года среди сотрудников профессора Пальмарини царило здоровое оживление. Результаты их работ были приняты в печать в престижнейший американский журнал «Сайнс». Они выяснили, каким образом эндогенный вирус внедрялся в хромосомы, картографировали эти включения и использовали их в качестве генетического маркера, позволяющего получить информацию о том, как распространялись по миру домашние овцы в процессе истории. Люди первыми одомашнили именно овец и коз, поначалу — лишь как источник мяса. Приблизительно в пятом тысячелетии до нашей эры их стали использовать и как источник шерсти. Исследование Пальмарини с коллегами оказалось первым, в котором эндогенные ретровирусы использовались для получения исторических сведений и изучения культуры скотоводческих обществ древности.

Результаты оказались замечательными во многих отношениях. Но меня в особенности заинтересовал временной фактор, и я спросил профессора, когда же «джакзикте» впервые заразил овец.

— Думаю, до эволюционного расхождения овец и коз, что случилось от семи до пяти миллионов лет назад, — ответил профессор.

— Так вы находите эти вирусы и у коз?

— Только старейшие провирусы. Только они общие у овец и коз. И овцы, и козы носят сейчас различные вирусы.

— Но это похожие вирусы?

— Да, они очень схожи.

— Но они принадлежат к разным семействам вирусов?

— Нет, они просто по-разному интегрировались в геном.

В опубликованной работе профессор уделил большое внимание тому, как именно интегрировался вирус в хромосомы, и объединил определенные виды интеграции в кластеры, разделив места интеграции по областям генома. Мне захотелось узнать, почему это важно.

— Я думаю, — сказал Пальмарини, — что интерес тут отчасти практического свойства, поскольку оказывается, что эндогенные вирусы могут со временем служить генетическими маркерами. Зная, когда и куда они интегрировались, и соотнося это с резкими изменениями численности овец, можно узнать много любопытного.

Лишь после этих слов до меня кое-что дошло! Каждый случай интеграции в разное место на хромосоме, пусть даже внедренные последовательности были идентичными, соответствовал своему предку, отдельной овце, чей геном по-своему интегрировал вирус. И каждая из этих овец дала начало своей линии овец-потомков, сохранивших интегрированный вирус на прежнем месте. Я вдруг понял, насколько ошибался в предыдущих моих суждениях, полагая, что эндогенные ретровирусы могут размножаться уже после интеграции в геном носителя. До меня дошло: размножаться могут производные вируса, LINE и SINE, — но не полноценный эндогенный ретровирус. Полноценные эндогенные ретровирусы наподобие JSRV остаются там, где и произошла интеграция вируса с геномом у предка нынешних носителей. Потому внедрение вируса в хромосому, попадание его в определенный кластер может служить генетическим маркером и дает возможность исторических выводов. Я вдруг осознал: это же может дать нам мощнейший инструмент для понимания эволюции человеческого генома! Но я хотел удостовериться, что правильно понимаю результаты Пальмарини и его коллег. Я спросил, приложимы ли полученные результаты к другим ретровирусам — например, к разнообразным включениям ретровируса в геном коалы. Станет ли каждый индивидуальный случай внедрения ретровируса в геном коалы историческим генетическим маркером наподобие того, как это произошло с овцами?

— Я уверен в этом, — ответил профессор.

Пальмарини исследовал лишь одно семейство овечьих ретровирусов. А я задумался над тем, что же значат его выводы для людей, с их десятками семейств и двумястами подсемействами эндогенных ретровирусов, интегрировавшимися в самых разных местах. Один только вирус HERV клон 4–1, принадлежащий к семейству HERV-E (он изучался Секигавой с коллегами в связи с исследованиями волчанки), дублирован в геноме восемьдесят пять раз, причем в разных местах на разных хромосомах. Я полагал, что эти копии возникли из-за свойства вирусных последовательностей дублировать себя. Но по-видимому, каждая копия может соответствовать отдельной особи, в геном которой внедрился вирус. То есть, изучая распределение вирусов по местам интеграции, можно изучать историю человека и его предков. А как насчет недавно эндогенизировавшегося HERV-K113? Что, если посмотреть на распределение мест его интеграции по геномам людей разных народов? Открытие Пальмарини можно использовать, чтобы приоткрыть темнейшие страницы человеческой истории, отобразить миграции и демографические изменения, заглянуть в невероятное прошлое. Посмотреть далеко вниз, на предков-приматов, и на млекопитающих, и на существовавших до них позвоночных… моя голова закружилась от открывающихся перспектив.

Позднее, когда профессор показывал мне свою лабораторию, половина которой занималась изучением рака и где была сделана предварительная работа по созданию вакцины против вируса человеческой папилломы, я перевел разговор на рак. Пальмарини обладает обширными знаниями о ретровирусах и раке, и мне хорошо было известно, что исследования профессора показали уникальность ретровируса «джакзикте» в его прямой связи с раком. Когда мы пошли в центр Глазго пообедать в итальянском ресторане, весьма уместно называвшемся «Массимо», я заметил:

— Если не ошибаюсь, вы особо подчеркнули: вирус «джакзикте» — единственный, обладающий непосредственным онкогенным действием.

— Это единственный ретровирус, онкогенный в силу кодирования им особого протеина.

— Не могли бы вы пояснить?

— Большинство обладающих непосредственным онкогенным действием вирусов — это ДНК-вирусы, но не ретровирусы. Эти ДНК-вирусы содержат онкогены, внедряемые вирусом прямо в ДНК носителя. При экспрессии вирусных генов клетка становится раковой.

— Именно так вирус папилломы вызывает рак?

— Не совсем. В этом случае вирус не кодирует онкогенные протеины, но они могут провоцировать онкогенез. Деление клетки регулируется двумя протеинами, Rb и р53. Два гена вируса папилломы — Е6 и Е7 — кодируют протеины, способные присоединятся к Rb и р53 и блокировать их регуляторную функцию. Когда регуляция деления клетки нарушена таким образом, клетка начинает бесконтрольно делиться. Вирус служит лишь тем камнем, который начинает обвал, — в дальнейшем генетическая структура делящейся клетки изменяется, и новые клетки уже делятся бесконтрольно и без помощи вируса.

Я повернул разговор назад, к ретровирусам:

— Насколько мне известно, все ретровирусы оказывают онкогенное действие, внедряясь в геном носителя и активируя онкоген либо взаимодействуя с геном-супрессором онкогенеза.

— Большей частью они активируют онкогены. А может случиться и транскрипция, при которой эти онкогены комбинируются с вирусами. В результате вирус принимает онкоген в состав своего генома — и делается способным к быстрому инициированию онкогенеза.

Этот разговор вернул меня к изначальной цели моего визита, вирусу «джакзикте». В прошлом, где-то от четырехсот тысяч до миллиона трехсот тысяч лет назад, этот вирус нашел способ, как предотвратить вторжение своего экзогенного «альтер эго» обычным половым путем. Поэтому экзогенный вирус изменил тактику и стал заражать через легкие, а там «понял», как вызывать у носителя рак. Я спросил Пальмарини, как именно это произошло.

— В случае «джакзикте» есть структурные протеины, образующие оболочку и обладающие прямым онкогенным действием.

— То есть оболочка вируса содержит онкогенные белки?

— Из них оболочка и состоит.

— Вся?

— Именно! Потому этот вирус способен своим непосредственным действием вызывать рак у носителя. Он попросту заражает, производит рак и убивает. По мне, в этом нет никакого смысла.

Палмарини имел в виду следующее: поведенческая стратегия, подразумевающая развитие рака у носителя и его гибель, выглядит бессмысленной с «точки зрения» вируса, поскольку убивает источник его существования.

Бессмысленная на первый взгляд агрессия такого рода характерна для вирусов, вызывающих кратковременные сильные эпидемии, — например, для вируса оспы, в особенности когда он заражает популяцию, в прошлом оспы не знавшую. Но даже оспа не убивает всех зараженных, в особенности когда становится эндемичной, и я согласился с профессором:

— Да, с эволюционной точки зрения это кажется бессмысленным. Ведь этот экзогенный вирус убивает всех зараженных?

— Если заразить искусственно, то да. Например, если ввести ягнятам вирус, они непременно погибнут. Но в природе не так. Может быть заражена целая отара, но у большинства овец в ней будет очень низкий уровень содержания вируса в крови и тканях, и лишь у единиц разовьется рак. Возможно, в естественных природных условиях вирус редко достигает того определенного вида клеток в легких, у которых он и может вызвать бесконтрольное деление.

— А может быть, иммунная система овец убивает вирус прежде, чем он достигнет нужной клетки?

— Вряд ли. В крови овец нет антител к этому вирусу, и клеточный иммунитет не срабатывает.

— То есть у овец нет никакой иммунной реакции на вирусную агрессию? Вообще никакой?

— Нет.

— Поразительно, фантастично! Вызывающий эпидемии вирус у овец, схожий со своим собратом, эндогенизировавшимся в геноме, — и никакой иммунной реакции, даже если экзогенный вирус и выкашивает популяцию. Если сравнить с коалами, там картина совершенно иная. У них иммунная реакция, безусловно, присутствует. Здесь же что-то совершенно иное. Возможно, я не встречал такого никогда. Иммунной реакции ведь нет не потому, что вирус повреждает иммунную систему, подобно вирусу СПИДа?

— Нет. Когда мы изучали опухоли, то обнаружили, что вирус проникает в клетки-прекурсоры пневмоцитов и трансформирует их. Мы пока еще изучаем процесс, стараясь понять, какие именно клетки подвергаются трансформации. Кажется, это разновидность стволовых клеток терминальных бронхиол — или альвеолярные клетки.

— Думаете, рак возникает именно в них, в стволовых клетках?

— Да. Ягнята более подвержены заражению, поскольку у них эти стволовые клетки интенсивно делятся. Чтобы вирус мог заразить клетки, те должны делиться. Лентивирусы (наподобие ВИЧ-1) могут обойтись и без этого, но, в общем, ретровирусам для заражения нужны делящиеся клетки. У взрослых овец по-другому. Если ввести им вирус, то рак не развивается — или развивается лишь после очень долгого инкубационного периода. Но у ягнят рак развивается очень быстро. Думаю, большинство животных защищено от вируса как раз тем, что вирус не может достичь клеток, которые может поразить. А если и достигает, то, как правило, по чистой случайности.

— А насколько рано вирус попадает к ягнятам?

— Это мы исследуем сейчас. Известно: существует корреляция между возрастом овец и длиной инкубационного периода. Мне кажется, причиной возникновения опухоли может быть стремление вируса размножиться, а рак дает эту возможность. Возможно, вирусу нужно произвести опухоль, чтобы размножаться интенсивнее.

Профессор Пальмарини и его группа проводят новаторский эксперимент, намереваясь проверить, возможно ли изменить генетику овец и сделать их устойчивыми к вирусу, вызывающему рак. Профессор ищет способ включить защитную функцию эндогенизировавшегося ретровируса в легких, чтобы этот вирус действовал так же, как и в половых органах.

— Мы выводим трансгенную линию овец, включая в геном эндогенные вирусы и добиваясь их экспрессии, хотя в нормальной ситуации они экспрессии не проявляют. Мы вставляем в геном овец вирусные последовательности, уже имеющиеся в их геноме. Мы добавляем в геном копии уже присутствующих там генов. Но очень важно, чтобы люди поняли: мы не собираемся заменить нынешнюю популяцию овец трансгенными овцами. Мы просто проводим эксперимент, а вернее, два различных эксперимента. Пока мы вставляем только гены оболочки и области gag, ответственной за блокировку передачи экзогенного вируса половым путем, но в двух различных линиях овец.

Замечательно было бы, если б Пальмарини добился успеха в эксперименте! Это значило бы, что он смог пресечь эндемичную вирусную инфекцию, причиняющую много страданий овцам и финансовых потерь — фермерам, и дал пример успешной профилактики рака у млекопитающих.

Учитывая наши теперешние познания об участии вирусов в развитии рака, и в особенности о роли экзогенных ретровирусов в этом процессе, неудивительно, что ученые задумались о возможной связи между огромной коллекцией ретровирусов в нашем геноме и множеством разновидностей рака, поражающего людей на всех стадиях жизненного цикла, от эмбрионального развития до старости. Те способы, какими провоцирует рак экзогенный вирус — например, внедряясь в геном рядом с генами, ответственными за нормальное деление и размножение клеток, либо внедряя в свой геном эти гены, — подталкивают к заключению о способности эндогенных вирусов делать то же самое. Эта мысль вызвала к жизни исследования HERV и их производных, подобные работе профессора Пальмарини с вирусом «джакзикте».

Тромбоциты — это липкие частицы крови, помогающие остановить кровотечение из раны. Еще в 1975 году ученые, исследовавшие кровь пациентов, страдающих лейкемией, обнаружили нечто подобное вирусным частицам в тромбоцитах. Другие ученые увидели под электронным микроскопом типичный вирусный энзим, обратную транскриптазу, а также сами вирусные частицы в пробах тканей, взятых у больных раком той части костного мозга, которая производит эритроциты и тромбоциты. Эти виды рака носят название «тромбоцитомия» и «полицитомия». Затем в крови пациентов, страдающих этими видами рака, был обнаружен протеин HERV-K. У контрольной группы здоровых людей, а также у пациентов с другими видами лейкемии подобного присутствия выявлено не было.

С тех пор различные HERV находили в клетках, пораженных лейкемией, а также клетках других тканей и органов, пораженных разными видами рака: желудка, кишечника, костного мозга, мочевого пузыря, простаты, шейки матки. Находили их и при меланоме, семиномах, гератокарциномах, раке молочной железы и простаты[83]. Но окончательного вывода на основе всех этих находок сделать не удавалось. Не разъяснило окончательно ситуацию и обнаружение прямой связи между фрагментами HERV, такими, как LINE-1, SINE и Alu-повторы, и некоторыми разновидностями рака — например, раком пищевода.

Снова и снова повторялась та же картина. Проводящие эти важнейшие исследования ученые не могли определить, вирусы ли виновны в патологии — либо наблюдаемое представляет собой отклик вирусов на патологию. Ученые просто не понимали роли HERV и их производных в нормальной физиологии организма. И лишь совсем недавно появилось исследование, где сообщается о возможном механизме индицирования заболеваний посредством HERV. Проявления лейкемии стволовых клеток оказались связанными с перемещением участка восьмой хромосомы, включающего ген FGFR1 — а этот ген кодирует важный рецептор для факторов роста, контролирующих клетки соединительной ткани, известные как «фибропласты». У страдающих лейкемией стволовых клеток в костном мозге начинается неконтролируемое размножение белых кровяных телец, могут бесконтрольно размножаться и другие клетки крови, может развиться лейкемия и лимфома. Связь с HERV привлекла внимание французских исследователей, обнаруживших слияние последовательностей HERV-К с последовательностями FGFR1 в самой точке разрыва на восьмой хромосоме. Затем исследователи обнаружили этот участок восьмой хромосомы, подвергшийся транслокации в девятнадцатую хромосому, у пациента, страдающего атипичной лейкемией описанного выше типа[84]. Было выдвинуто предположение: произошла вирусная рекомбинация между HERV на восьмой и девятнадцатой хромосомах и при этом участок восьмой хромосомы перешел на место транслокации в девятнадцатой хромосоме.

В 1996 году связь HERV с раком была продемонстрирована и группой из Вашингтона, показавшей, что внедрение HERV-С в ген, кодирующий фактор человеческого роста плейотрофин, вызывает чрезвычайно агрессивную форму рака клеток плаценты, известную как «хориокарцинома»[85]. А в первое десятилетие XXI века Ремер, Армбрюстер и их немецкие коллеги представили убедительный (и весьма устрашающий) ряд доказательств участия определенных вирусов семейства HERV-К в карциногенезе[86]. В этих исследованиях впервые было отмечено повышение числа антигенов к последовательностям gag и env HERV при раке половых органов — таких, например, формах рака, как семинома и тератокарцинома. Ремер и Армбрюстер с коллегами идентифицировали новый необычный ген Np9 в составе env-области HERV-К, кодирующий белок в ядре клеток. Экспрессия гена Np9 наблюдается при развитии раковой опухоли — и он вполне может играть некую роль в карциногенезе. Однако даже это исследование, хотя и подталкивает настойчиво к заключению о провоцировании рака генами HERV-К, все же не дает оснований считать такое провоцирование бесспорным фактом.

Экспрессия генов вирусов семейства HTDV/HERV-K приводит к появлению вирусных частиц в клетках тестикул. Но физиология этого процесса до конца не понята — и потому трудно объяснить высокие уровни экспрессии вирусов и их генов у тестикулярных разновидностей рака. Правда, некоторые исследователи предполагают участие HERV в возникновении и развитии этих видов рака. Возможные пути вовлечения HERV в карциногенез описаны в очень полезном обзоре, сделанном Рупрехтом и его коллегами[87]. Вставки LINE-1 оказались связанными с раком молочной железы, a SINE, в особенности Alu-повторы, — со многими разновидностями рака, включая рак мозга, глиому, и могут быть связаны с нарушением функции генов BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с раком молочной железы. Например, Монтанья и его сотрудники описали удаление последовательностей из гена BRCA1, произошедшее у двух семейств с повышенным риском рака молочной железы. Удаление это произошло в результате рекомбинации между двумя очень схожими Alu-повторами. Думаю, подобная рекомбинация — важный источник патологии — непременно будет упущена из виду обычными методами секвенирования, не учитывающими вирусные элементы[88].

Поразительное количество Alu-повторов в человеческом геноме и их способность разнообразными способами мешать нормальному функционированию генов означает: Alu-повторы обязательны к рассмотрению при изучении генетики рака. Например, О’Нейл и ее коллеги показали: онкоген MYB, часто дублирующийся при патогенезе одного из видов рака человеческих лейкоцитов, в геноме окаймлен с обеих сторон Alu-повторами — а значит, легко может дублироваться в результате рекомбинации Alu-повторов[89]. При нормальном функционировании организма удвоения эти встречаются лишь изредка, но при лейкемии их частота резко увеличивается.

Другие исследователи установили связь между Alu-повторами и модификациями генов BRCA1 и BRCA2. Рекомбинация Alu-элементов также была ассоциирована с острой миелоидной лейкемией, с различными опухолями эндокринных желез, аутосомным доминантным раковым синдромом, вызванным происходящими в половых клетках мутациями подавляющего опухоли гена MEN1. Фукуучи с коллегами обнаружили происходящее в половых клетках удаление этого же гена. Удаляет его вирусная по характеру рекомбинация окаймляющих его Alu-повторов — и современный анализ, основанный на секвенировании, не обнаружил бы подобного эффекта именно в силу тенденции игнорировать вирусную часть генома[90]. Alu-повторы связаны также с наследственным колоректальным раком, раком груди и яичников, саркомой Эвинга и раком мозга (глиомой). Несомненно, список подобных связей будет расти по мере исследования.

Завершить эту главу я хочу кратким описанием работы Спадафоры и его коллег из Рима. Они, полагаясь на свое глубокое понимание HERV, использовали действующие против обратной транскриптазы лекарства, применяющиеся ныне при лечении СПИДа и для борьбы с развитием опухоли при семи различных видах рака[91]. Обычный подход к лечению рака — это хирургическое удаление опухоли либо уничтожение ее при помощи радиации либо химиотерапии. Новаторский же подход Спадафоры и его коллег состоит в том, чтобы заставить клетки прекратить бесконтрольное деление и вернуться в норму. То есть вместо удаления либо уничтожения раковых клеток их постарались превратить в нормальные.

Эксперименты шли со многими распространенными видами рака: раком половых органов — тератокарциномой, раком мускулов и соединительных тканей — фибросаркомой, раком кости — остеосаркомой, глиомой, различными видами меланом, с наследственным раком толстой кишки, раком простаты и щитовидной железы. Во всех этих видах рака антиретровирусные препараты, в особенности блокирующие важнейший ретровирусный энзим обратную транскриптазу, приводили к резкому замедлению размножения раковых клеток у подопытных животных и в клеточных культурах и к восстановлению нормального процесса деления и дифференциации клеток, перепрограммируя экспрессию генов. Когда же терапия препаратами, блокирующими обратную транскриптазу, прекращалась, раковые опухоли возобновляли прежнее развитие.

Пока этим замечательным открытиям объяснения нет, хотя в более ранних работах той же группы была изучена активация HERV-K при злокачественных преобразованиях клеток меланомы, и были получены результаты, возможно указывающие на объяснение экспериментов с блокированием обратной транскриптазы[92]. Как и в других видах рака, процесс превращения нормальных клеток кожи, содержащих пигмент меланин, — меланоцитов — в раковые клетки происходит многоступенчатым образом и провоцируется рядом генетических и эпигенетических факторов. Исследователи обнаружили активацию эндогенных ретровирусов на двух стадиях превращения клетки: во-первых, во время самого процесса превращения клетки в раковую и, во-вторых, в выработке механизма защиты раковой клетки от иммунного отклика тела. В клеточных культурах эти стадии сопровождались активацией экспрессии HERV-K и массированным выделением вирусных частиц. Снижение же экспрессии HERV-K при помощи эпигенетического механизма, известного как «интерференция РНК», предотвращало превращение клетки в раковую. Исследователи заключили: «Эти данные позволяют предположить активную роль HERV-K в развитии меланомы».

Эти открытия не дают панацеи от рака — но дают важные сведения о его возникновении и развитии и могут послужить для разработки новых способов его терапии.