Книга: Биологические основы старения и долголетия

Биогеронтология + экология = экогеронтология?

К сожалению, мы в нашей жизни имеем дело не только с веществами, благотворно действующими на организм. В веществах, загрязняющих окружающую среду и даже в некоторых природных продуктах питания содержатся соединения, способные повреждать ДНК. Назовем их экзогенными генотоксическими агентами в отличие от эндогенных генотоксических агентов, вырабатываемых самими клетками человека. Кроме того, существуют и соединения, нарушающие способность клеток к репарации ДНК. А при употреблении алкоголя и курения на генетический аппарат одновременно оказывается сразу двустороннее действие: во-первых, усиливается повреждение генома, во-вторых, нарушается его способность к репарации ДНК. Почему так происходит, мы подробнее поговорим в главе, посвященной экологическим аспектам проблемы биологии старения (экогеронтологии).

Но уже здесь уместно отметить: знание биологических основ старения, возможных причин его ускорения и сокращения продолжительности жизни под влиянием тех или иных физических или химических факторов необходимо для планирования и принятия решений даже по таким глобальным социально-экономическим вопросам, как выбор наиболее перспективных источников энергии. При производстве энергии окружающая среда загрязняется различными соединениями, потенциально способными сократить продолжительность жизни. Но в то же время развитие энергетики приносит человеку и множество благ, с помощью которых достигается укрепление его здоровья и даже снижается вредное воздействие других факторов, способных сократить продолжительность жизни. Следовательно, необходимо учитывать и отрицательное и положительное воздействие энергетики на здоровье. Приведу результаты наших исследований, которые для многих оказались неожиданными.

Естественный природный фон ионизирующих излучений в значительной степени обусловлен содержанием в строительных материалах радионуклидов, при радиоактивном распаде которых образуется газообразное радиоактивное вещество — радон. Вдыхание его и продуктов его распада приводит к неизбежному облучению эпителия бронхов и легких. С этим связана значительная часть раковых заболеваний дыхательных путей у некурящих людей. Однако такая простая мера, как проветривание помещений, приводит к значительному снижению дозы облучения бронхов и легких, так как концентрация радона в воздухе помещений при этом уменьшается.

Для количественных оценок влияния того или иного источника энергии на здоровье населения важно было найти какие-то общие критерии. Теперь большинство специалистов, разрабатывающих этот вопрос, пришли к выводу: таким критерием должно быть влияние на среднюю продолжительность жизни человека. Это было признано и на проведенном в 1984 году симпозиуме "Риск и выгоды энергетических систем", организованном секцией риска Отдела ядерной безопасности МАГАТЭ (Международное агентство по атомной энергии). Такие оценки подчеркивают значение борьбы с отрицательными последствиями, связанными с развитием того или иного вида энергетики. Конечно, чрезвычайно актуальны вопросы разработки технологии получения энергии, которая не сопровождается практически никакими выбросами отходов (включая радиоактивные); и особенно проблема ужесточения мер безопасности при работе атомных электростанций.

Уж коль мы заговорили о связи биологических аспектов охраны здоровья и долголетия с проблемами экологии, нужно сказать и о факторах риска при комбинированном действии на организм химических и физических канцерогенов.

Анализ большого количества данных о комбинированных канцерогенных эффектах различных химических канцерогенов и различных видов излучения позволяет заключить, что при определенных условиях они взаимодействуют синергетически, т. е. усиливают действие друг друга. Результаты анализа молекулярных механизмов канцерогенеза находятся в согласии с этой феноменологической закономерностью. Во-первых, как свидетельствуют и наши исследования, и данные литературы, химические канцерогены могут вызывать такие изменения ДНК или так влиять на системы репарации ДНК, что канцерогенные эффекты, обусловленные лучевым поражением ДНК, резко усиливаются. Во-вторых, для трансформации, вероятно, как правило, необходима активация двух или более онкогенов, каждый из которых может быть преимущественно активирован различными канцерогенами. В-третьих, критическое значение имеет возрастание нестабильности генома на каждом этапе, начиная от инициации канцерогенеза и кончая прогрессией.

Когда эта книга набиралась, произошли трагические события в Чернобыле. В связи с этим несколько конкретных рекомендаций.

Но сначала отметим: происшедшее еще раз подчеркивает отмеченную нами ранее необходимость жесткого контроля за соблюдением правил безопасной работы на АЭС.

В свете происшедшего необходимо вспомнить: ионизирующая радиация в сочетании с некоторыми химическими веществами-загрязнителями, постоянно присутствующими в окружающей среде, усиливает риск развития преждевременного старения (характеризуемого только смещением вверх кривой смертности, изображенной на рис. 1) или ускорения старения (увеличение наклона этой кривой) и связанных с ним болезней, особенно злокачественных новообразований (опухолей). К числу загрязнителей в широком смысле относится ряд веществ природного происхождения, но главным образом это соединения, образуемые в процессе кулинарной обработки (копчение или прожаривание продуктов) или попадающие в пищевые продукты извне. Часть из таких соединений опасна тем, что служит предшественниками активных генотоксических веществ. Например, в пищевых продуктах могут содержаться нитрат и нитрит, причем первый может восстанавливаться во второй в полости рта, в желудке или мочевом пузыре, а нитрит — предшественник генотоксических нитрозосоединений. Такие вещества накапливаются в овощах при чрезмерном не сбалансированном применении азотных удобрений.

Другого рода загрязнители — полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся, например, в выхлопных газах транспортных средств. И оба класса соединений содержатся в табачном дыме.

Риск развития опухолевых заболеваний в отдаленные сроки после действия ионизирующей радиации может возрастать также при сочетанном воздействии ее и ультрафиолетового излучения или потенциально онкогенных вирусов.

Вещества, способные повреждать генетический аппарат, а тем самым способствовать развитию старения и связанных с ним болезней, могут образовываться даже в процессе нормального метаболизма, особенно в условиях хронического стресса, а также при избыточном содержании в рационе жиров. Поэтому целесообразно снизить потребление жира таким образом, чтобы он составлял примерно 30 % всех калорий пищи. Пока же согласно опубликованным в конце 1986 года результатам обследований различных групп населения (М. Н. Волгарев, 1986) этот процент у москвичей, жителей Украинской ССР и Литовской ССР составляет около 40 %.

И еще чрезвычайно важное обстоятельство, которое необходимо иметь в виду: особенно уязвим к канцерогенному действию излучения организм в детском возрасте и ранней юности. Подробнее все это обосновано в моей книге "Модификация канцерогенных и противоопухолевых эффектов излучений" (М.; Медицина, 1985). Расчеты показывают, что для такого возраста увеличение естественного фона излучения в 5 раз может приводить спустя 10–20 лет к измеримому и значительному учащению опухолевых заболеваний.

Но и возможность учащения у взрослых этих и некоторых других болезней, ассоциированных с преждевременным старением, нельзя игнорировать только потому, что малые дозы излучения "ответственны" за небольшой риск развития их по сравнению, например, с риском, связанным с курением. Таким образом, чтобы оценки риска возникновения опухолей и развития преждевременного старения были строго научными, нельзя не учитывать возможность взаимоусиления биологических эффектов, вызванных облучением и курением, а также химическим загрязнением окружающей среды, включая и загрязнение продуктов питания.

К счастью, наряду с генотоксическими и канцерогенными факторами на человека воздействуют и факторы, обладающие прямо противоположными свойствами. Так, имеются теоретические основания, экспериментальные данные и результаты эпидемиологических исследований, позволяющие считать, что в определенных овощах (особенно в моркови, а вероятно, также в различных видах капусты и некоторых видах зелени) содержатся вещества (в частности, каротин и хлорофилл), обладающие и антимутагенными, и радиозащитными, и антиканцерогенными свойствами.

Термин "антиканцероген" пояснен в словаре терминов. Здесь добавлю, что речь идет не о лечении опухолевых заболеваний, а об их предупреждении. Исходя из концепции, что в развитии преждевременного старения и связанных с ним болезней существенное значение имеют реакции активных форм (радикалов) кислорода и переокисления липидов, а каротин, витамин Е и соединения селена тормозят такие реакции, можно полагать, что эти вещества вскоре будут признаны и практическими врачами. Определяющая роль витамина Е как природного антиоксиданта была обоснована в первом издании этой книги. За прошедшее десятилетие эта концепция подтверждена результатами очень многих экспериментальных исследований. Что же касается соединений селена, то результаты проведенных в США эпидемиологических исследований свидетельствуют об антиканцерогенных свойствах (небольших количеств!) определенных его соединений уже и в отношении человека. Но нельзя применять соединения селена без контроля врача, так как большие их концентрации могут быть токсичны для организма. Пока речь идет прежде всего об употреблении в пищу продуктов, обогащенных селеном, например творога. В лабораториях сейчас широко исследуются антиканцерогенные свойства различных соединений селена. К числу особенно перспективных можно отнести S-селенметионин.

Анализ результатов эпидемиологических исследований, проведенных в США (Джексон с сотрудниками, 1986), позволяет заключить, что на основании измерения содержания селена в крови людей можно оценивать риск развития злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Если его содержание понижено, рекомендуется прием профилактических доз селена с целью снижения этого риска.

И что еще очень важно: как свидетельствуют результаты этого исследования, нормализуя (или, точнее, оптимизируя) содержание селена в организме, можно уменьшить риск развития не только злокачественных заболеваний, но и, вероятно, болезней сердца. Примеры с селеном и ?-каротином открывают перспективы активной профилактики злокачественных опухолей (превентивная онкология), а также предупреждения преждевременного старения и связанных с ним болезней (превентивная геронтология — ювенология).

Поясню одно важное обстоятельство и относительно ?-каротина. В уже упомянутой книге автора этих строк "Модификация канцерогенных и противоопухолевых эффектов излучений" была кратко обоснована возможность снижения канцерогенных рисков от облучения и табачного дыма путем регулярного употребления моркови. Сходная рекомендация курящим людям дана позднее зарубежными онкологами. Но они отождествляют биологические свойства ?-каротина и витамина А. Мы же пришли к заключению, что часть каротина, которая не превращается в организме в витамин А, выполняет особые, защитные функции. Таким образом, умеренное и регулярное употребление чистой красной моркови и свежеприготовленного морковного сока можно уже теперь рекомендовать в качестве фактора, снижающего риск развития преждевременного старения и опухолей. (Рекордсменами по содержанию каротинов являются также щавель и особенно тыква сорта Витаминная.) Вот почему становится актуальной проблема добавки небольших количеств ?-каротина, витамина Е (точнее, ?-токоферола) и(или) некоторых соединений селена и некоторых других защитных веществ к определенным пищевым продуктам.

В конце 1986 года в Японии опубликованы важные результаты, можно сказать, уникального обследования 265 118 людей, проводившегося с 1965 года. Основной результат этого обследования (Т. Хирастама, 1986) — снижение онкологического риска у лиц, потреблявших регулярно желтые и зеленые овощи (которые, кстати, снижали и риск развития рака легкого у курильщиков). Этот результат — сильное подкрепление сделанного нами заключения об антиканцерогенных свойствах ?-каротина, которым обогащены желтые и зеленые овощи. Значение могут иметь также витамин С, кальций, некоторые другие антиканцерогенные факторы этих овощей, включая растительную клетчатку.

Рассмотренный пример с морковью ясно высвечивает и проблему качества сельскохозяйственных пищевых продуктов. Ведь теперь очевидно: важен не только и даже не столько "валовой урожай" моркови, сколько сбор такой моркови, в которой было бы как можно больше ?-каротина и как можно меньше вредных примесей-загрязнителей, а для этого необходимо ужесточение надзора за опасными для здоровья загрязнителями этой продукции.

Исследования последнего времени показывают: вещества, способные увеличивать резистентность к генотоксическим агентам, содержатся в продуктах питания не только растительного, но и животного происхождения. Так, обнаружено, что в мясе, не подвергшемся неправильной кулинарной обработке, содержатся антиканцерогенные факторы (Майкл Париза, Висконсинский университет, 1986). К их числу, вероятно, относится карнозин (дипептид, содержание которого велико в скелетной мускулатуре животных), обладающий антиоксидантными, а поэтому, очевидно, и радиозащитными свойствами.

Что касается перспективы исследования средств защиты от преждевременного (радиационного) старения и сцепленных с ним болезней, то назову лишь несколько наиболее интересных. Из антимутагенов это хлорофилл, из антиканцерогенов — низкомолекулярные вещества, подавляющие активность протеаз, в частности, так называемые ингибиторы Баумана — Бирка из семян бобовых (соя, фасоль, нут и др.); из природных антиоксидантов — белок церулоплазмин, диметилсульфоксид, его соли и особенно близкий ему по структуре метилсульфонилметан.

В аспекте предупреждения изменений функций центральной нервной системы, связанных с преждевременным (радиационным) старением, большой интерес представляют результаты работы ученых из Вейсмановского института, опубликованной во второй половине 1986 года. Авторы разработали препарат AL-721, способный замедлять биофизические и биохимические процессы старения в нервных клетках.

До сих пор мы не обсуждали вопроса о том, что радиация и химические факторы и вирусы могут поражать не только соматические, но и половые (зародышевые) клетки человека. А ведь следствием повреждения их генетического вещества может быть и учащение опухолевых заболеваний, и нарушение функций центральной нервной системы, и преждевременное старение. Наверное, понятно, что теперь речь идет уже о потомстве тех людей, которые подверглись генотоксическому (в узком смысле слова мутагенному) воздействию. Наши рекомендации имеют отношение и к охране здоровья будущих поколений людей.

Если должное внимание населения планеты будет уделено разработке технических и биологических мер охраны окружающей среды, исследованию антимутагенных средств и средств, увеличивающих резистентность к тяжелым болезням и преждевременному (включая радиационное) старению, то может быть не только остановлено пока неуклонное возрастание ряда таких, а также некоторых наследственных болезней, но и значительно снижен риск этих заболеваний, укреплено здоровье живущих людей, устранены опасности, грозящие сейчас будущим поколениям.

Теперь подведем итог нашим рассуждениям и количественным оценкам, сделанным до вставки.

Мы должны принять как факт, что, кроме процессов, необходимых для функционирования организма и для его развития, в нем постоянно протекают и такие процессы, которые оказывают на него разрушительное действие. Эти процессы характеризуются следующими свойствами:

1) они не запрограммированы и, как правило, не катализируются ферментами;

2) их следствием является нарушение структуры и функций макромолекул, что, в свою очередь, приводит к нарушению функций клетки организма. При этом особое значение имеют спонтанное нарушение структуры ДНК и нарушение работы генов — полное выключение их функции или синтез неполноценных белков;

3) такие изменения могут накапливаться с возрастом по крайней мере в неделящихся клетках;

4) факторы окружающей среды и диета могут либо тормозить процесс повреждения генома, либо, наоборот, ускорять или усугублять этот процесс;

5) разрушительные процессы протекают во всех клетках и на всех стадиях развития организма. Можно полагать, что такие молекулярные события подготавливают процесс старения клеток и организма уже с момента его формирования. Хотя если такие "шумовые" процессы будут интенсивнее, чем обычно, то это станет причиной нарушения реализации генетической программы развития, организм может развиваться уродливо или вовсе погибнуть. Но обычно такие процессы "не замечаются" организмом до определенного возраста. Ведь в период развития повреждения клетки просто разрушаются (элиминируются) и замещаются в результате деления других клеток такого типа. Кроме того, в этот период, очевидно, интенсивно происходят и внутриклеточные восстановительные процессы — ремонт, репарация поврежденных структур или замена их на вновь синтезированные аналогичные структуры;

6) изменение обычного соотношения между процессами возникновения и залечивания повреждений генетических и других структур клетки наблюдается по причинам, которые можно разделить на два класса. Один из них составляют наследственные изменения (генетические факторы), другой — факторы окружающей среды, характер питания, различные привычки и т. д. Рассмотрению факторов первого класса посвящена глава IV этой книги, второго — глава VII. Здесь лишь поясним: развитие преждевременного старения может быть предотвращено, а здоровье и долголетие обеспечены не только благодаря действию генов, например тех, которые "отвечают" за эффективную защиту от кислородных радикалов или которые контролируют залечивание генетических повреждений.

Отметим, что преждевременное старение не всегда можно связать с развитием тех или иных болезней. Например, известны линии мышей, у которых может быть снижена продолжительность жизни или имеются признаки преждевременного старения, но без сочетания с ранней гибелью от каких-либо из известных болезней мышей. Следовательно, многое может дать познание механизмов так называемого нормального (физиологического) старения. Некоторые геронтологи даже полагают, что возможно "старение без болезней". При этом в качестве примера иногда ссылаются на результаты исследования долгожителей. Такие исследования очень интересны, и некоторые результаты их будут приведены в главе VI.

Но анализ всех результатов исследований механизмов долгожительства как раз и позволяет обнаружить связь между долголетием и устойчивостью не только к преждевременному старению, но и к наиболее распространенным и тяжелым заболеваниям. Более того, есть основания полагать: у долгожителей увеличена и устойчивость к неблагоприятным факторам окружающей среды. Иными словами, можно говорить не только о предрасположенности к болезням, сопряженным со старением и реализуемым в зависимости от средовых факторов, но и об обратном генетическом эффекте — о существовании генов устойчивости и к болезням, и к вредным средовым факторам, и к старению — "недугу, именуемому временем" (Ф. И. Тютчев).

Эти драгоценные способности организма долгожителей могут иметь общую биологическую основу: увеличенную устойчивость генетического вещества и других структур клетки к кислородным радикалам, перекисям липидов и некоторым другим (генотоксическим) факторам, а также, например, увеличенную способность к репарации ДНК. Следовательно, проблема феномена долгожительства имеет ряд теоретических (биологических) и в то же время практически важных аспектов, исследование которых должно прояснить понятие жизнестойкости организма и облегчить и ускорить поиск средств увеличения ее.

В свете изложенного понятие "здоровье" сегодня можно толковать шире и, наверное, глубже, чем это было принято до сих пор. С биологической точки зрения здоровье определяется не только тем, как его обычно характеризуют (внешний вид, нормальные показатели температуры, давления крови и т. д.). Существенное значение имеют и молекулярно-клеточные показатели, определяющие устойчивость к преждевременному старению, к учащающимся с возрастом тяжелым заболеваниям (атеросклероз, злокачественные новообразования и др.) и к вредным факторам окружающей среды. На примере репарации ДНК мы с вами убедились, что показатели эти можно измерять, т. е. что они могут служить количественным признаком здоровья. И в то же время способность к репарации ДНК, вероятно, может служить и количественным показателем долгожительства. Иными словами, теперь мы приближаемся к пониманию потенциала здоровья и долголетия и к познанию способов их измерения. Один из таких способов — определение "запаса прочности" функций.

Поэтому, переходя к рассмотрению молекулярно-клеточных механизмов старения, мы начнем с вопроса о том, как изменяется с возрастом этот "запас прочности" — показатель потенциала здоровья и долгожительства.