Книга: Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Еврейские гены

Еврейские гены

Открытие двойной спирали Уотсоном и Криком было самым главным, но не единственным прорывом в нашем понимании феномена жизни. Задолго до этого, в 60-х годах XIX века, возникли две теории – Чарльза Дарвина и Грегора Менделя, которые привели к пониманию того, что необыкновенное разнообразие форм жизни является следствием эволюционного процесса. Краеугольным камнем эволюционной теории являются концепции изменчивости и отбора. Изменчивость происходит благодаря мутациям в генах, которые представляют собой, как мы теперь знаем, изменения последовательности нуклеотидов в ДНК, а затем отбор приводит к выживанию наиболее приспособленных мутантов. Успехи эволюционной теории в объяснении происхождения видов привели к тому, что концепция отбора наиболее приспособленных стала применяться для объяснения не только происхождения видов, но и для понимания распространенности тех или иных генов внутри человеческих популяций. Хотя описано множество генетических болезней, ярких примеров таких болезней с большим количеством случаев известно не так уж много. Долгое время наиболее известным примером была, да и остается серповидно-клеточная анемия (СКА), и факт ее широкого распространения среди населения Северной Африки (и их потомков афроамериканцев) многие десятилетия служил убедительным аргументом в пользу того, что принцип отбора наиболее приспособленных прекрасно работает в случае генетических болезней. Дело в том, что ареал распространения СКА в Африке с высокой точностью совпадает с ареалом распространения малярии.

В главе 2 мы уже обсуждали мутацию, приводящую к СКА. В отличие от гена гемофилии, ген СКА расположен не в половой хромосоме, а в одной из аутосом (так называют все хромосомы, кроме половых хромосом). У аутосомного гена всегда есть двойник, другой аллельный вариант, как говорят генетики. Если оба аллеля несут СКА-мутацию, т. е. имеет место гомозиготная ситуация, то такой человек заболевает СКА, и его дни сочтены. В случае же гетерозиготной ситуации, когда только один из двух аллелей несет мутацию, не только нормального гемоглобина оказывается достаточно для переноса кислорода, но наличие мутантного гемоглобина каким-то образом защищает от заражения малярией. Механизм защиты не вполне понятен, но сам факт надежно установлен. Так что накопление в популяции гетерозигот по гену СКА является чисто дарвиновским ответом на давление отбора со стороны малярии. Ну а неизбежное появление летальных гомозигот – это вполне приемлемая с точки зрения популяции в целом плата за защиту гетерозигот от малярии.

Однако по мере изучения все большего числа генетических болезней дарвиновская природа их распространения среди разных этнических групп становилась все менее очевидной. Получалось, что в этом смысле СКА – не правило, а исключение. У других болезней, обусловленных рецессивным аутосомным мутантным геном, не удавалось обнаружить никаких причин, чтобы считать носителей мутантного гена в гетерозиготном состоянии более приспособленными, чем чистые особи, не являющиеся носителями мутантного гена. В результате в последнее время стала весьма популярной совершенно другая концепция, известная как «эффект основателя». В чем он заключается?

Рис. 50. «Эффект основателя». В исходной большой популяции (левый круг) носители мутантного гена (зачерненные кружки) составляют малую долю от нормальных особей (белые кружки). Отделившаяся группа из малого числа основателей (средний круг) по чисто случайным причинам может оказаться содержащей непропорционально много носителей мутантного гена. Эта резко повышенная доля носителей мутантного гена сохранится при дальнейшем росте численности отделившейся группы (правый круг). Рост доли мутантных носителей необязательно происходит из-за отделения группы основателей, он может быть вызван резким сокращением общей численности исходной популяции. В этом случае говорят, что популяция прошла через популяционное «бутылочное горлышко»

Представим себе многочисленную популяцию, в которой происходит случайное скрещивание особей и в которой малая доля особей является носителем мутантного гена. Теперь представим себе, что очень небольшая группа по каким-то причинам, скажем из-за преследования на религиозной почве, решила уплыть на необитаемый остров, чтобы там навсегда обосноваться. Эта группа и будет представлять собой «основателей» новой популяции. Так как группа основателей состоит из малого количества особей, доля носителей мутантного гена среди них может по случайным причинам оказаться нулевой или, наоборот, гораздо большей, чем в целом в исходной популяции (рис. 50). Последний случай представляет для нас наибольший интерес, так как эта завышенная доля будет в дальнейшем сохраняться во вновь возникшем островном этносе и превратится в одну из отличительных черт этого этноса, когда он постепенно размножится и станет вполне многочисленным. При этом никакого давления отбора не было, сыграл роль лишь фактор случайности.

Почему важно, чтобы основателей было мало, не просто гораздо меньше, чем особей в исходной популяции, а мало в абсолютном смысле? Потому что если число основателей остается большим, то работает закон больших чисел и вероятность того, что доля носителей мутантного гена среди основателей будет существенно отличаться от средней доли в большой популяции, становится исчезающе малой.

Чтобы стать основателями, необязательно уплывать на острова. Группа основателей может жить в гуще большой популяции, но по каким-то причинам не смешиваться с ней, т. е. достаточно, чтобы был строгий запрет на смешанные браки между членами этой группы и членами основной популяции. Именно такой группой в течение 2000 лет были европейские евреи. Строгие религиозные правила делали невозможным заключение брака между евреями и христианами, ведь на протяжении большей части последних 2000 лет браки в Европе заключались только на религиозной основе либо христианским священником, либо раввином. В тех случаях, когда еврей принимал христианство, он полностью выбывал из общины и переставал быть евреем. Случаи перехода из христианства в иудаизм были крайне редки: иудаизм не поощряет этого и устанавливает чрезвычайно жесткие правила для гиюра, как в иудаизме называется подобное обращение. Вплоть до эры эмансипации евреев, наступившей в Европе с эпохой Просвещения и связанной главным образом с именем Наполеона, положительную роль которого в судьбе еврейского народа невозможно переоценить, любые контакты между евреями и христианами были сведены к минимуму. Из-за строгих правил кашрута евреи даже не могли разделить трапезу со своими христианскими соседями. Христиане, со своей стороны, устанавливали всевозможные ограничения на проживание евреев либо путем полного изгнания, как было в Англии, Франции и германских землях в Средние века и в Испании XV века, либо путем установления «черты оседлости», как было в Российской империи вплоть до Февральской революции 1917 года.

В результате образцы ДНК евреев представляют собой ценнейший материал для изучения эффекта основателя и его роли в генетике человека. Конечно, в течение ХХ века и в наше время роль указанных выше факторов, изолировавших евреев от окружающего населения в течение 2000 лет рассеяния, значительно уменьшилась. И тем не менее не представляет труда даже сегодня найти весьма представительную выборку «чистокровных» евреев для генетического анализа. Речь идет не обо всех евреях, а только о евреях европейского, точнее, центральноевропейского происхождения, именуемых ашкеназийскими евреями (АЕ). Это те евреи, которые говорили на языке идиш и сформировались как отдельный этнос на берегах Рейна. Сефардийские евреи испанского происхождения представляют собой другую ветвь еврейского народа, отличную от АЕ, и мы не будем обсуждать их генетические особенности. Мы также не будем касаться небольших общин еврейской диаспоры, существовавших на протяжении веков во многих странах, таких, например, как бухарские евреи. Дело в том, что АЕ представляют особый интерес с точки зрения «эффекта основателя», потому что в их истории было несколько эпизодов резкого снижения общей численности, называемых популяционное «бутылочное горлышко» (рис. 50). Как мы обсуждали выше, возникновение такого рода малочисленной группы необходимо для того, чтобы «эффект основателя» мог себя проявить.

По-видимому, главное популяционное «бутылочное горлышко» в истории АЕ имело место в XIV веке. Анализ геномов АЕ позволил установить, что их абсолютная численность упала в это время приблизительно до 350 человек. Такое катастрофическое снижение было вызвано комбинацией нескольких факторов. Во-первых, отправляясь в Крестовые походы, христианские воины сначала «упражнялись» на местных евреях, вырезая их целыми поселениями. В конце XIII и начале XIV веков евреи были изгнаны из Англии, Франции и германских земель, что сопровождалось их массовой гибелью. Во-вторых, это была эпоха «черной смерти», гигантской эпидемии чумы, уполовинившей население Европы. В-третьих, евреи меньше страдали от чумы, чем христиане, так как религия предписывает им мыть руки. Казалось бы, это должно было быть благоприятным фактором. Но все получилось наоборот – то, что от чумы погибает меньше евреев, служило для христиан доказательством того, что это евреи насылают на них «черную смерть». В результате христиане с удесятеренной яростью истребляли евреев.

Вот в результате этого падения численности и вследствие «эффекта основателя» среди АЕ оказалось непропорционально много носителей мутантных генов, которые теперь принято называть еврейскими. Таких мутантных генов несколько, но самый главный из них – ген болезни Тея—Сакса (ТС). Надо сказать, что факт распространения гена ТС среди АЕ именно в результате популяционного «бутылочного горлышка» XIV века не является полностью доказанным. Нельзя исключить значительно более раннего происхождения этого явления. Популяционных «бутылочных горлышек» в истории АЕ и их непосредственных предков было несколько, начиная с Иудейской войны, приведшей к разрушению Храма в 70 году новой эры. Иудейская война, проводившаяся римлянами при императоре Веспасиане под руководством его сына Тита, была исключительно кровопролитной. Мы хорошо знаем об этой войне благодаря повествованию, оставленному еврейским перебежчиком на сторону римлян – Иосифом Флавием. При императоре Адриане, в 132–136 годах новой эры, произошло восстание еврейского народа против римского владычества под руководством Бар-Кохбы, тоже подавленное римлянами с невероятной жестокостью. В результате этой череды кровавых событий проживавшие в тогдашнем Израиле евреи были почти полностью истреблены, а немногие уцелевшие были рассеяны или уведены в рабство римлянами. Хотя само явление еврейской диаспоры, т. е. наличие еврейских общин за пределами Святой земли, к тому времени уже существовало, именно тогда началась двухтысячелетняя диаспора АЕ. По-видимому, группа рабов, угнанных в Рим и сохранивших верность Моисееву закону, просочилась в дальнейшем через Альпы в Центральную Европу, и ее члены стали основателями ашкеназийского еврейства. У нас нет данных на этот счет, но естественно предположить, что популяция основателей АЕ была совсем малочисленной.

Подобно СКА, мутация ТС – это рецессивная аутосомная мутация. Она состоит во вставке четырех нуклеотидов (ТАТЦ) в экзон #11 некоего гена, расположенного в хромосоме #15. Понятно, что вставка четырех нуклеотидов сбивает рамку считывания, и получается полностью нефункциональный белок. Это ведет к поражению нервной системы ребенка и к его ранней смерти. До эпохи ДНК ТС-больные встречались среди АЕ в 100 раз чаще, чем среди населения в целом, в одном случае на 3,5 тысячи родившихся АЕ. Именно громадная разница во встречаемости болезни у евреев и неевреев и послужила основанием для гена ТС считаться главным еврейским геном. С наступлением эпохи ДНК ситуация с болезнью ТС резко изменилась. Была разработана ДНК-диагностика мутации СТ, и евреи ашкеназийского происхождения стали проходить такую диагностику до вступления в брак. Если и жених, и невеста являются носителями гена ТС, им сообщается, что с вероятностью 1/4 у них родится больной ребенок. Более того, раввин не проводит процедуру бракосочетания, если ему не приносят справку о прохождении генетической консультации. Видимо, как правило, носители гена ТС не вступают в брак друг с другом, так как статистика гласит, что теперь случаев болезни ТС среди евреев наблюдается меньше, чем среди неевреев. Зловредный ген по-прежнему сидит в геноме многих евреев (в среднем в каждом 30-м потомке АЕ), но ДНК-диагностика и здравый смысл позволяют избежать страданий, связанных с рождением безнадежно больного ребенка. Вот если бы ДНК-диагностика существовала во времена, когда Николай II выбирал себе невесту! История России, да и вся мировая история ХХ века пошла бы другим путем…

Интересно, что мутантный ген рецептора ЛНП, о котором шла речь в главе 11 и который отвечает за наследственную болезнь, называемую фамильной гиперхолестеринемией (ФГ), тоже принадлежит к числу еврейских генов. Встречаемость этой болезни у АЕ не столь ярко выражена, как в случае болезни ТС: мутантный ген в гетерозиготном состоянии встречается в среднем в каждом 70-м потомке АЕ, а не в каждом 30-м, как в случае гена ТС. Мутация заключается в делеции (выпадении) сразу трех нуклеотидов ГГТ, в результате чего рецептор ЛНП лишается глицина в 197-м положении белковой цепи. Такой мутантный рецептор не способен нормально выполнять свои функции. Анализ ДНК АЕ привел к выводу о том, что повышенная встречаемость болезни ФГ у АЕ является следствием «эффекта основателя», как и в случае болезни ТС. Геномные данные свидетельствуют о том, что ген ФГ распространен не среди всех современных потомков АЕ, а среди той их части, чьи предки были основателями литовский еврейской общины, возникшей после изгнания евреев из германских земель в XIV веке.

Генетика ФГ отличается от генетики классических рецессивных мутаций, таких как гемофилия, СКА и ТС, которые никак себя не проявляют в гетерозиготном состоянии. Как обсуждалось в главе 11, производство вдвое меньшего по сравнению с нормой количества рецептора ЛНП гетерозиготами приводит к повышенному содержанию холестерина в крови и при отсутствии лечения – к атеросклерозу к 40–50 годам.

Изучение тысяч еврейских геномов и их сравнение с геномами других народов дает огромный материал для анализа роли различных факторов – и генетических, и факторов среды – на индивидуальное развитие. Пока еще у нас больше вопросов, чем ответов на этот счет. Неоднократно поднимался вопрос о причинах непропорционально большого вклада евреев во все сферы интеллектуальной деятельности. Какую роль в этом играет генетика, а какую – факторы среды? Действительно, факты на этот счет просто поражают. Достаточно сказать, что 20 % всех Нобелевских премий присуждено евреям, в то время как евреи составляют 0,2 % населения планеты. Не могут не бросаться в глаза два обстоятельства. Во-первых, практически все евреи – нобелевские лауреаты являются АЕ. Во-вторых, если приписать получение Нобелевской премии «гену гениальности» и считать, что это аутосомный ген, проявляющийся в полной мере в гомозиготном состоянии, то мы получим ситуацию, полностью аналогичную гену ТС: «больные гениальностью» встречаются среди АЕ в 100 раз чаще, чем среди населения в целом. Легко себе представить распространение «гена гениальности» среди АЕ вследствие «эффекта основателя», в ходе прохождения АЕ одного из популяционных «бутылочных горлышек» в своей полной драматизма истории. Это было бы только справедливо. Ведь не должен «эффект основателя» приносить евреям одни лишь дополнительные несчастья в виде ТС и других болезней, должны же быть и какие-то бенефиты, в конце концов!

Пока «ген гениальности» обнаружить не удалось. Но это не должно обескураживать ученых. Исследования генома человека по-настоящему начались не так давно, лишь после секвенирования первого человеческого генома в 2000 году. В этом отношении очень поучительна история поиска гена шизофрении. Учитывая распространенность болезни, поиски этого гена начались очень давно и, конечно, сильно интенсифицировались после 2000 года. Долгое время они не приносили плодов. И все же упорство исследователей было вознаграждено. В начале 2016 года группа исследователей из Бостона опубликовала в журнале Nature статью, в которой они сообщили о выяснении генетической природы шизофрении. Оказалось, что шизофрению вызывает не отдельная мутация в кодирующей белок части генома, как в случае гемофилии, СКА, ТС, ФГ и других генетических болезней, а болезнь происходит вследствие увеличения экспрессии в клетках мозга определенных генов иммунной системы. Белки-продукты этих генов ответственны за отсечение синапсов между нейронами в ходе развития мозга. Увеличенная экспрессия этих белков ведет к избыточному отсечению синапсов, что связано с развитием шизофрении.

Наверное, к чему-то подобному приведут и поиски гена гениальности. Это будет не какая-то мутация в части генома, кодирующей экзоны, а, скорее всего, мутация, меняющая регуляцию генов, в результате чего мозг «больного гениальностью» развивается иначе, чем мозг «нормального» человека.

Поскольку, как теперь ясно, генетические особенности евреев неразрывно связаны с трагическими страницами их истории, нельзя не упомянуть о холокосте. Могла ли эта самая трагическая страница в истории еврейского народа повлиять на генофонд евреев? Нет, не могла. Безусловно, Гитлер поставил рекорд в отношении абсолютного количества уничтоженных евреев, превзойдя и Тита с Веспасианом, и императора Адриана, не говоря уже о таких «мелких» злодеях, как Великий инквизитор Торквемада. Но ко времени холокоста еврейское население чрезвычайно размножилось и составляло около 14 миллионов (а еще в XIV веке было всего 350 АЕ). В популяционной генетике человека даже есть специальный термин «демографическое чудо АЕ», это относится к чрезвычайному росту численности АЕ в период между эмансипацией евреев Европы Наполеоном и Второй мировой войной. Гитлеру удалось практически уполовинить численность еврейского народа, но до оставшихся 8 миллионов евреев в СССР, США, Великобритании, Канаде, Латинской Америке и Австралии, в Северной и Южной Африке и на Ближнем Востоке ему добраться не удалось. В результате еврейская популяция мира осталась весьма значительной по численности, и при всем ужасе случившегося холокост нельзя отнести к разряду популяционных «бутылочных горлышек». Так что к изменению генофонда еврейского народа холокост привести не мог.