Книга: Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий.

Инфекции от имплантации

Инфекции от имплантации

Сегодня в США хирурги имплантируют пациентам десятки миллионов искусственных структур ежегодно — от штифтов в сломанных костях и стендов в сосудах до искусствен- Hbix суставов и сердечных клапанов. И каждый год полтора с лишним миллиона из них вызывают развитие инфекций'’ На заре истории медицинской имплантации хирурги полагали, что достаточно тщательно стерилизовать имплантируемую структуру и прописать пациенту одно- или двухдневный курс антибиотиков в качестве дополнительной страховки. Но в восьмидесятые годы, когда число пациентов, которым имплантировали всевозможные искусственные структуры, еще не достигло отметки в один миллион, стало ясно, что наш кровоток далеко не так стерилен, как мы привыкли считать.

Теперь мы знаем: бактерии, обитающие у нас на коже к слизистых оболочках, регулярно попадают во внутренние уголки нашего тела, причем не только через открытые раны, но и через вездесущие прыщи, воспаления десен и микротравмы, постоянно вызываемые твердой пищей при ее прохождении через пищеварительный тракт. Этого не боятся здоровые живые ткани, которые могут быстро призывать на помощь иммунный ответ. Но сталь, оргстекло, медицинский текстиль и тому подобное предоставляют бактериям гостеприимные убежища, где те могут на какое-то время задержаться, иногда — завести семью, а еще лучше — построить себе хитроумные цитадели, называемые биопленками.

Оказывается, большинство бактерий, когда у них есть такая возможность, стараются не плавать в среде поодиночке, как это бывает в пробирках, где ученые содержат их в виде монокультур. В природе они сразу образуют разнообразные сообщества, распределяя между собой различные функции — от производства еды и утилизации мусора до гражданской обороны. Формирующиеся при этом биопленки обладают природной устойчивостью к антибиотикам — отчасти благодаря своей способности отгораживаться от окружающей среды, а отчасти благодаря тому, что они могут себе позволить держать некоторых членов сообщества в состоянии спячки, и на них не действуют антибиотики, мишенями которых служат механизмы роста или жизнедеятельности.

Налет, образующийся на зубах, если их не чистить, — тоже биопленка, и именно поэтому антибактериальные ополаскиватели для рта никогда не заменят механического очищения зубов от налета. Когда биопленка образуется на внутреннем имплантате, единственным выходом часто оказывается его хирургическое удаление. По этой причине ежегодно приходится проводить десятки тысяч открытых операций на сердце и операций по удалению искусственных суставов, в последнем случае — неизбежно задевая и травмируя окружающие кости и мышцы. Но все это относится только к очевидным инфекциям, которые вызывают повышение температуры, боль и недомогание. Многие если не все имплантаты рано или поздно заселяются крытыми биопленками. Подавляющее большинство этих больших бактериальных сообществ не вызывают никаких неприятностей, потому что склонны оставаться в состоянии спячки, не причиняя прямого вреда и обычно избегая обнажения иммунной системой. Опасность возникает тогда, когда иммунной системе все же удается их учуять. Тогда она называется перед выбором: либо терпеть их присутствие, либо позволить им стать чем-то вроде мучительной занозы, взывающей хронические воспаления или даже септическую катастрофу.

Теперь, когда ряды носителей имплантатов насчитывают уже десятки миллионов человек, медикам пришлось реагировать на растущую угрозу таких инфекций, хотя их реакция не всегда была благоразумной. Например, когда стало ясно, что на имплантатах часто поселяются представители микрофлоры ротовой полости, многие стоматологи стали прописывать ударный курс антибиотиков даже перед регулярным удалением зубного камня всякому пациенту, у которого был хоть один штифт в костях. Дальнейшие исследования показали, что это не особенно помогло снизить риск заражения имплантатов, но часто приводило к другим неприятностям, таким как связанные с антибиотиками поносы и колиты. Результаты других исследований указывают на то, что антибиотики даже способствуют образованию бактериями биопленок — в порядке защитной реакции на химическую атаку.

Но что, если сделать так, чтобы имплантаты сами выделяли антибиотики? Разве это не превратит их поверхности в запретную территорию для микробов? Сотрудники некоторых биотехнологических компаний преследуют именно эту сомнительную цель. Другие ученые предостерегают: этот подход только кажется разумным, а на самом деле опасен. Они указывают на урок, который следует извлечь из истории с имплантацией во время хирургических операций гранул с антибиотиками, которые должны были предотвращать развитие послеоперационных инфекций. Хирурги уже много лет как убедились, что такие гранулы нужно удалять не позже, чем через несколько недель (или делать их саморазлагающимися). В противном случае сами эти гранулы покрываются налетом из устойчивых к антибиотикам бактерий. Как и предсказывали те, кто против этого предостерегал, первый антибиотический имплантат — искусственный сердечный клапан марки Silzone — не понижал, а только повышал риск развития инфекции, когда его вживляли пациентам. Дальнейшие испытания показали: противомикробное покрытие этого устройства действительно даже способствовало прикреплению к нему бактерий.

Недавно были сделаны первые попытки помешать образованию биопленок и более хитрым способом — нарушая работу сигналов о наличии “кворума”, которыми обмениваются члены бактериального сообщества для координации своей деятельности. В девяностых годах принстонский биолог Бонни Басслер показала, что бактерии вырабатывают сигнальные молекулы, позволяющие им общаться с широким кругом видов, отличных от своего собственного. Она назвала этот второй тип сигналов о наличии кворума “бактериальным эсперанто”. Судя по всему, эти сигналы необходимы для роста многовидовых биопленок, а значит, дают нам удобную мишень для препаратов, предназначенных для предотвращения образования таких пленок.

Сегодня не только Бонни Басслер, но и больше дюжины других специалистов по молекулярной биологии сотрудничают с фармацевтическими компаниями, работая над претворением их открытий, связанных с бактериальным “чувством кворума”, в препараты, препятствующие образованию биопленок. Но Бонни Басслер по-прежнему сомневается, разумно ли наводнять человеческий организм такими веществами. В конце концов, биопленки — что не всегда плохо. Вспомним защитные сообщества — биоплёнки, образуемые лактобактериями во влагалище, или колоссальное разнообразие бактерий, живущих у нас в кишечнике. В обоих случаях нарушение бактериальных сообществ явно создает предпосылки для развития болезней. Недавно Бонни Басслер и Карина Шавьер, работавшая у нее постдоком, получили данные, указывающие на то, что некоторые кишечные бактерии могут защищать нас от болезнетворных микробов, таких как холерный вибрион (Vibrio cholerae), регулируя концентрации некоторых сигнальных веществ “чувства кворума” и тем самым сбивая врага с толку. С учетом всех этих уже известных опасностей, а также возможность других, пока неизвестных, применение препарата, нарушающего “чувство кворума” у бактерий по всему организму, может иметь катастрофические последствия.

И все же, как и в случае с обычными антибиотиками, не исключена возможность, что препараты для нарушения образования биопленок получится сделать прицельными, чтобы минимизировать их нежелательные побочные эффекты. Например, хирурги-ортопеды сообщают, что большинство инфекций, связанных с искусственными суставами, приходятся на двух возбудителей: Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) и S. Epidermidis. У них обоих для работы “чувства кворума” служит одно и то же сигнальное вещество — оно стимулирует образование биопленок, состоящих из представителей этих видов. Исследователи выяснили, что работу этого вещества можно подавлять с помощью маленького белка, называемого RIP (RNAIII- inhibiting peptide — пептид, ингибирующий РНК). Открытие этого вещества дает новую надежду на “очистку от обрастаний” многочисленных имплантатов, которые рано или поздно покрываются биопленками из стафилококков.

Что же до многих других разновидностей бактерий, заражающих реконструированные бедра и колени, то самое амбициозное из предложенных решений этой проблемы состоит в том, чтобы создать искусственные суставы, которые будут сами себя диагностировать, сами себя лечить и сами следить за своим состоянием. Разработать эти имплантаты будущего задумал специалист по имплантатам и микробиолог Гарт Эрлих, сотрудник Университетского медицинского колледжа Дрекселя в Филадельфии. Собрав коллектив, состоящий из хирургов, микробиологов и специалистов по биомеханической инженерии, Эрлих руководит разработкой того, что он называет “умным” имплантатом. Это устройство должно быть набито как антибиотиками, так и препаратами, препятствующими образованию биопленок, которые оно будет строго своевременно выделять определенными порциями. Координировать время их выделения должны биодатчики, способные улавливать сигналы о “кворуме”, которыми обмениваются микробы, когда решают, не перейти ли им к совместной жизни. Сколько лет потребуется на воплощение этой мечты в жизнь, во многом зависит оттого, как будут развиваться наши знания о механизме работы таких сигналов, предшествующих образованию биопленок.

Тем временем некоторые специалисты по биоинженерии продолжают поиски более простого решения — того, что метафорически называют тефлоновыми имплантатами. (Настоящий тефлон, к сожалению, весьма благоприятен для образования биопленок.) Теоретически поверхность этих идеальных имплантатов должна быть слишком скользкой или по каким-то иным причинам физически непригодной для того, чтобы на ней задерживались микробы. Из числа разрабатываемых сейчас материалов один из самых перспективных — хитозан, химическое соединение на основе хитина (жесткого компонента панцирей ракообразных).

Филип Стьюарт, сотрудник центра биопленочной инженерии при Университете штата Монтана, сравнивает разрабатываемое его командой хитозановое покрытие для имплантатов с “ложем из гвоздей”. Бактерии, которые подбираются нему слишком близко, оказываются “продырявленными и начинают протекать”, говорит он. “Даже если это не будет убивать их на месте, то определенно помешает им основать плацдарм”. Над другим сходным проектом совместно трудятся специалисты по биоматериалам из Цюрихского Техасского университетов, разрабатывающие покрытие для имплантатов из полиэтиленгликоля. Раньше ученые думали, что поверхности, покрытые этим веществом, оказываются слишком скользкими, чтобы за них могли ухватиться бактерии. Команда из Цюриха и Техаса выяснила: на самом деле они отгоняют микробов с помощью колючек из щетинистых волокон. “Садиться на такую поверхность для них — как пробираться через кусты ежевики”, — говорит Джеффри Хаббелл из Цюриха.