Книга: Закон «джунглей»

Супрессоры опухолей

Супрессоры опухолей

Первый генетический «тормоз», который удалось открыть, был связан с редким глазным раком, который называется ретинобластома. Это заболевание обычно развивается у маленьких детей, а иногда является семейным. Важнейшим ключом к генетической тайне ретинобластомы было то, что в некоторых случаях теряется участок обеих копий 13-й хромосомы; это означает, что утрата обеих копий какого-то гена – основной фактор образования ретинобластомы. Ситуация отличается от случаев с онкогенами, когда толчком к развитию рака становится изменение одной копии гена (например, bcr/abl).

На языке генетики можно сказать, что онкогенные мутации являются доминантными, так как они действуют, даже если нормальный протоонкоген не поврежден. Напротив, мутация при ретинобластоме является рецессивной – чтобы началась болезнь, должны измениться обе копии гена. По-видимому, исправная работа недостающего гена – необходимое условие для предотвращения или подавления опухоли, поэтому такой ген был назван опухолевым супрессором.

В результате подробного изучения той части ДНК, которой не хватало у больных ретинобластомой, удалось идентифицировать ген ретинобластомы (под названием Rb). Разумеется, функциональный Rb не вызывает рак, онкология – это следствие потери или изменения данного гена. Детальное исследование белка Rb показало, что в нормальном виде от него зависит важнейшая регуляция клеточного жизненного цикла. Чтобы разделиться, клетка должна скопировать свою ДНК, а потом превратиться в две клетки. Этот процесс жестко регулируется, а протекает в несколько этапов. Rb играет в начале этого цикла роль важной контрольной точки, блокируя репликацию ДНК. В таком случае при утрате обеих копий гена Rb репликация клеток может продолжаться бесконтрольно.

Rb – не единственный опухолевый супрессор, уже выявлено около 70 таких генов. Кроме того, мутации Rb связаны не только с ретинобластомой, они встречаются и при других видах рака, например при остеосаркоме и раке легких.

Более того, Rb может выключаться не только в результате мутаций. Работа белка Rb регулируется добавлением фосфатных групп, за что отвечают протеинкиназы. Rb тем активнее, чем меньше он фосфорилирован, а при высокой фосфорилированности он перестает работать. Прямое или косвенное воздействие многих онкогенных белков, в том числе bcr/abl, заключается в усилении фосфорилизации Rb, из-за этого активность Rb ингибируется, и клетки могут постоянно делиться. На самом деле Rb отключается при многих, а возможно, и при всех видах рака у человека.

Здесь мы вновь сталкиваемся с определенной отрицательной регуляцией и уже знакомым нам регуляторным законом двойного отрицания. В приницпе, Rb тормозит деление клеток. Таким образом, рост клеток возможен лишь при ингибировании этого репрессора. Но при выключении (слева) или утрате (справа) гена Rb клетки могут постоянно де литься.

Роль Rb замечательно согласуется с размышлениями Моно и Жакоба, которые десятилетиями ранее полагали, что причиной рака может быть отключение репрессора деления клеток (см. главу 3).

Теперь, зная, как мутации определенных генов нарушают законы регуляции клеточного роста, мы сталкиваемся с вызовом: как (если это возможно) затормозить деление раковых клеток.